Hacia un control efectivo de la tos ferina:

2020, Número 1

Reflexiones del comportamiento epidemiológico en México y 

recomendaciones para la vacunación

Autores:

Ismael Francisco Herrera Benavente,^1,2,3 Rodrigo Romero Feregrino,^1,3,4,5 Andreu Comas García,^1,2,6 Uciel René Ochoa Pérez,^1,2,3 Abiel Homero Mascareñas de los Santos,^1,3,7 Iván Castillo Bejarano,^3,7 Raúl Romero Feregrino,^1,3,4,5 Raúl Romero Cabello,^1,3,5,8 Ricaurte Crespo Simons,^1,9 Enrique Rodríguez Barragán,^1,3,10 Manuel Ybarra Muñiz,^1,3,11,12 Benjamín Madrigal Alonso,^1,3

Institución:

¹ Asociación Mexicana de Vacunología

² Departamento de Microbiología de la Facultad de Medicina de la UASLP

³ Asociación Mexicana de Infectología Pediátrica

⁴ St. Luke Escuela de Medicina

⁵ Instituto para el Desarrollo Integral de la Salud

⁶ Centro de Investigación en Ciencias de la Salud y Biomedicina de la UASLP

⁷ Hospital Universitario “José Eleuterio González” de la Universidad Autónoma de Nuevo León

⁸ Hospital General de México, Secretaria de Salud

⁹ Universidad de Monterrey

¹⁰ Hospital Ángeles, Ciudad Juárez

¹¹ Instituto Mexicano del Seguro Social

¹² Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado

Financiamiento: ninguno                   Conflicto de intereses: ninguno

Correspondencia: directiva@amv.org.mx

RESUMEN

La Asociación Mexicana de Vacunología (AMV), con el compromiso de generar y difundir el conocimiento científico, presenta este consenso como la postura oficial de la AMV sobre la prevención de la tos ferina en México. Abarca 9 tópicos relevantes, se realizó con el modelo de consenso académico, con el análisis y discusión de la bibliografía científica disponible, y se complementó con la opinión de expertos. La importancia de este consenso es dar respuestas al resurgimiento y la epidemiología cambiante de la tos ferina en los países de altos ingresos, de la alta mortalidad infantil en los países de bajos ingresos y la morbilidad creciente en todos los grupos de edad en todo el mundo, ya que se requiere de un mejor entendimiento en las estrategias preventivas actuales y futuras contra la tos ferina. 

Palabras claves: tos ferina, vacunación, recomendaciones, grupos de riesgo, México. 

ABSTRACT

The Vaccinology Mexican Association (AMV), with the commitment to generate and disseminate scientific knowledge, presents this consensus as the official position of the AMV on the prevention of pertussis in Mexico. It covers 9 relevant topics, was carried out with the model of academic consensus, with the analysis and discussion of the available scientific literature and was complemented with the opinion of experts. The importance of this consensus is to respond to the resurgence and changing epidemiology of whooping cough in high-income countries, high infant mortality in low-income countries and increasing morbidity in all age groups worldwide, since a better understanding of current and future preventive strategies against pertussis is required.

Keywords: pertussis, vaccination, recommendations, risk groups, Mexico.

INTRODUCCIÓN

La tos ferina es una enfermedad respiratoria aguda causada por Bordetella pertussis (Bp). Continúa siendo un problema de salud pública a pesar de los 70 años de vacunación universal y en la actualidad plantea nuevas interrogantes para su control. Desde la década de 1940, las vacunas de células enteras (wP) contra la tos ferina han sido la piedra angular de los programas de vacunación. La gran mayoría de los países de bajos ingresos y algunos de medianos ingresos utilizan las vacunas wP; con su uso generalizado, la incidencia, las tasas de mortalidad y hospitalización han disminuido en todo el mundo. Por la frecuencia de los efectos adversos locales y sistémicos con las vacunas wP, se desarrollaron las vacunas acelulares (aP) con un perfil de reactogenicidad más favorable, reemplazaron a las vacunas wP desde la década de 1990 y son utilizadas en los países de altos ingresos y en muchos países de medianos ingresos.^1-2

La tos ferina es una causa importante de mortalidad en niños que viven en países de bajos ingresos, principalmente en lactantes que están en riesgo de desarrollar enfermedad grave; además, está asociada con una elevada morbilidad en todos los grupos de edad.³ En los últimos 20 años, en varias regiones del mundo que cuentan con altas coberturas de vacunación, la incidencia de la enfermedad ha ido progresivamente aumentando.^3-5 Este incremento es evidente en niños en edad escolar, adolescentes y adultos. Hay evidencia que está relacionado con la disminución de la inmunidad.^6–10 La incidencia ha aumentado en lactantes que aún no han sido vacunados.^11,12 Aunque la efectividad de las vacunas actuales contra la tos ferina en los lactantes está bien establecida, existe la necesidad de investigar otras causas que puedan contribuir al resurgimiento de la enfermedad. Es importante profundizar en las diferencias entre las vacunas wP y aP en la generación de protección a largo plazo. 

Uno de los compromisos de la AMV es el de generar y difundir el conocimiento científico entre la comunidad médica. El objetivo del presente documento es dar respuestas científicas al resurgimiento y epidemiología cambiante de la tos ferina en los países de altos ingresos, a la alta mortalidad infantil en los países de bajos ingresos y a la morbilidad creciente en todos los grupos de edad en todo el mundo, ya que se requiere de un mejor entendimiento en las estrategias preventivas actuales y futuras contra la tos ferina. Las recomendaciones vertidas en el presente documento representan la postura oficial de la AMV sobre la vacunación contra la tos ferina en México.

METODOLOGÍA

Para la elaboración del presente documento se siguieron las recomendaciones de la guía Lineamientos para la elaboración de consensos.¹³ El grupo de médicos que participaron en la preparación del presente manuscrito son miembros de la AMV (pediatras infectólogos, microbiólogos, médicos del sector público y del sector privado con experiencia probada en vacunación infantil, así como médicos con maestría en enfermedades infecciosas y maestría en vacunología). Con el grupo conformado se hizo un análisis situacional actual de la tos ferina. Se nombró a un coordinador del grupo.

Primeramente, se realizó una búsqueda selectiva en la que se obtuvieron los estudios y manuscritos utilizados para esta revisión. La identificación de los artículos se llevó a cabo usando las palabras clave pertussis, whooping cough, pertussis vaccine, acellular pertussis vaccine, Bordetella pertussis, whole-cell pertussis vaccine, pertussis prevention. Se eligieron aquéllos que abarcaran el periodo de enero de 2000 a octubre de 2019. Se seleccionaron artículos publicados en inglés y español en los buscadores PubMed, Scopus, EMBASE y Cochrane. Se buscaron artículos originales, meta-análisis, revisiones sistemáticas y revisiones seleccionadas, así como consensos y documentos de opinión realizados por expertos en el tema; se hicieron búsquedas ascendentes usando algunas de las referencias de los artículos seleccionados, en especial en el análisis de estudios de seguimiento a largo plazo. Posteriormente se hizo un análisis y discusión de la bibliografía científica disponible. 

Se definió el alcance de los temas a analizar; asimismo, se establecieron las bases para la adopción y adaptación de recomendaciones de otros organismos o sociedades a incluir. Todo se realizó a distancia utilizando las tecnologías digitales. Terminado la fase de revisión crítica de la literatura, se emitieron los temas que dieran respuesta al objetivo propuesto para la realización del presente escrito. Cada tópico sugerido fue tratado por un colaborador del grupo conformado y elegido de acuerdo con su experiencia. El escrito individual específico desarrollado por cada colaborador fue enviado al coordinador. Se conjuntaron todos los escritos para la emisión de un primer manuscrito, el cual fue enviado y revisado en su totalidad por cada colaborador. Cada miembro del grupo emitió recomendaciones para dar una mayor solidez científica a la formación del documento final.

RESULTADOS

Se plantearon 9 tópicos relevantes en relación con la tos ferina y su vacunación (Cuadro 1).

Cuadro 1. Tópicos a tratar

Definición de síndrome coqueluchoide y tos ferina¿Cuál es la situación actual de tos ferina en México y Latinoamérica?Causas de resurgimiento de la tos ferinaDiagnóstico molecular de tos ferina y su impacto en la epidemiologíaTipos de vacunas disponibles en MéxicoInmunidad que se genera posterior a la infección natural y a la administración de las vacunas wP y aPEsquemas de vacunación recomendados para la prevención de tos ferina ¿Cuáles son los perfiles de seguridad de las vacunas?

1. Definición de síndrome coqueluchoide y tos ferina

El término síndrome coqueluchoide se utiliza para denotar los signos y síntomas indistinguibles de la tos ferina cuando no se puede demostrar la presencia de Bordetella pertussis. También se ha conceptualizado como una enfermedad clínicamente similar a la tos ferina que es producida por alguno de los siguientes agentes etiológicos: Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, virus sincitial respiratorio, metapneumovirus humano, parainfluenza virus 1 a 4 y adenovirus.¹⁴ 

La tos ferina es una enfermedad causada por Bp. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) se debe sospechar tos ferina^14,15 en ausencia de otro diagnóstico, por la presencia de tos por más de dos semanas, con al menos uno de los siguientes signos o síntomas:

• Tos en accesos (paroxismos)
• Estridor inspiratorio
• Tos emetizante
• Apnea (con o sin cianosis)

Criterios de laboratorio para el diagnóstico:

• Aislamiento de Bp
• PCR positiva para Bp

En México¹⁶, con el objetivo de identificar correcta y oportunamente los casos de síndrome coqueluchoide y tos ferina, es necesario el empleo de las siguientes definiciones operacionales de caso apoyadas en el criterio médico que se describen en los siguientes párrafos: 

• Caso de síndrome coqueluchoide: toda persona con tos paroxística o en accesos, sin importar la duración. 
• Caso probable de tos ferina: toda persona con tos paroxística con siete o más días de evolución con al menos uno o más de los siguientes signos o síntomas: tos en accesos, cianosante, emetizante, apnea o estridor laríngeo inspiratorio. En menores de 6 meses, los únicos signos pueden ser apnea o cianosis, sin importar los días de evolución. 
• Caso confirmado por laboratorio de tos ferina: caso probable en quien se identifique la presencia de Bp mediante técnicas de laboratorio reconocidas por el InDRE o, con asociación epidemiológica a otro caso confirmado por laboratorio, o a contacto conviviente positivo a Bp (portador). 
• Caso confirmado por clínica de tos ferina: caso probable sin resultado de laboratorio o negativo a cultivo para Bp y con aumento en la cuenta leucocitaria con predominio de linfocitos (≥25,000 leucocitos/μl, con ≥60% de linfocitos).
• Caso descartado de tos ferina: caso probable en quien no se demuestre la presencia de Bp mediante pruebas reconocidas por el InDRE y/o sin elevación del recuento leucocitario con predominio de linfocitos y/o sin asociación epidemiológica a otro caso o contacto confirmado a Bp.

1. ¿Cuál es la situación actual de tos ferina en México y Latinoamérica?

En la actualidad, la epidemiología de la tos ferina no se comprende completamente y es probable que muchos factores contribuyan al resurgimiento. Con una mayor conciencia de la enfermedad y con la disponibilidad del diagnóstico molecular (PCR), se ha incrementado la identificación de casos de tos ferina y de esta manera su reporte.¹⁷ Desafortunadamente, las comparaciones entre países son complicadas por las diferencias en los sistemas de vigilancia, los programas de vacunación, la composición de la vacuna y el uso de diagnósticos moleculares en los sistemas de atención de salud. 

En México contamos con datos públicos de la vigilancia epidemiológica de tos ferina desde 1984 hasta la fecha (Figura 1).¹⁸ Epidemiológicamente se pueden observar tres épocas de la tos ferina, la primera va de 1984 a 1993, la segunda de 1994 al 2009 y la tercera del 2010 hasta la fecha. 

Durante el periodo de 1984-1993, la mediana de la tasa de incidencia de tos ferina fue de 1.10 casos/100,000 habitantes. En esta primera parte, los grupos de edad en los que predominó la infección por tos ferina fueron los niños de 1-4 años (39.0%), los de 5 a 14 años (27.5%) y los menores de 1 año (23.7%). 

Entre 1994 y el 2009, la mediana de la tasa de incidencia de tos ferina fue 0.16 casos/100,000 habitantes, es decir un 85% menos que entre 1984-1993. En esta segunda época el grupo en que predominó la tos ferina fue el de los menores de 1 año (80.6%), seguido por el de 1-4 años (9.5%) y por el grupo de 15-44 años (4.4%). 

Antes de 1994, los principales grupos afectados eran los niños de 1-4 años (39.0%), seguido por los de 5-14 años (27.5%), los menores de 1 año (23.7%) y por los de 15-44 años (3.4%). A partir de 1994, la mayoría de los casos de tos ferina se presentan en niños menores de 1 año con tos ferina (81%); en segundo lugar están los niños de 1-4 años (9.4%), en tercer lugar, el grupo de 15-44 años (5.1%) y en cuarto lugar el grupo de 5-14 años (3.1%) (Figura 2). Hasta la semana epidemiológica 39 del 2019 se habían reportado en el Boletín Epidemiológico de la Dirección General de Epidemiología 666 casos de tos ferina, es decir, un 29% más casos que para la misma semana del 2018.¹⁹ 

El comportamiento de tos ferina en el Continente Americano es muy similar a la tendencia que ha tenido México (Figura 3). Entre 1980 y 1987 se observó una drástica disminución en los casos de tos ferina. Posteriormente, entre 1989 y el 2009, los casos de tos ferina se mantuvieron en un mínimo histórico, para repuntar a partir del 2010.²⁰ 

A pesar del repunte de tos ferina observado entre 2011-2017, la incidencia de tos ferina en América Latina ha disminuido considerablemente. La incidencia entre 1980-1999 fue de 17.8 casos/100,000 habitantes (2.9-29.7) y entre el 2000-2015 fue de 2.5 casos/100,000 habitantes (1.8-3.2); es decir, los casos de tos ferina se han reducido en un 85.6%. Al comparar a México con el resto del continente, la incidencia de tos ferina es un 68% menor.²¹

Figura 1 En columnas apiladas se muestra el porcentaje de casos de tos ferina por grupo de edad reportados en México entre 1984-2018. En línea roja se muestra el número de casos totales confirmados en México. 

Figura 2 En azul se grafica el porcentaje de casos entre 1985-1993 por grupo de edad y en naranja el porcentaje de casos por grupos de edad de tos ferina entre 1994-2018.

Figura 3 La línea azul muestra el número de casos totales confirmados de tos ferina en el Continente Americano reportados a la Organización Mundial de la Salud entre 1980-2018. 

1. Causas de resurgimiento de tos ferina 

Actualmente la tos ferina se mantiene como una causa importante de mortalidad de hasta 4% en países en desarrollo.²² Aunque la vacunación contra Bp tuvo un impacto positivo en la disminución de casos de tos ferina, durante los últimos 20 años el resurgimiento se ha observado en países con una alta cobertura de vacunación como Estados Unidos de América (EE.UU.), Reino Unido, Bélgica o Japón.²² Aunque las comparaciones entre países son complicadas por las diferencias en los sistemas de vigilancia, los programas de vacunación, la composición de la vacuna y el uso de diagnósticos moleculares en los sistemas de atención de salud. 

En la actualidad, se ha evidenciado que múltiples factores han favorecido el resurgimiento de la tos ferina, como son: (1) caída rápida de anticuerpos protectores cuando se utilizan en los esquemas a las vacunas acelulares; (2) evolución de Bp para escapar (mutaciones genéticas) de la acción inmunitaria mediada por las vacunas; (3) aumento de la frecuencia de portadores; (4) transmisión asintomática de individuos vacunados con vacunas aP; (5) mejor vigilancia epidemiológica; (6) mayor detección de casos mediante el uso técnicas moleculares; y/o (7) una mayor conciencia de la enfermedad.

Disminución de la inmunidad. Se estima que la duración de la inmunidad luego de una infección natural tiene un rango de 7 a 20 años,^23-25 aunque hay reportes de periodos cortos de hasta 3.5 años.^26,27 Los datos epidemiológicos han arrojado evidencia de una protección más persistente después de la vacunación primaria con las vacunas wP que con las vacunas aP,^6,7 lo que sugiere que la inmunidad ofrecida por estas últimas vacunas se va debilitando a lo largo del tiempo, lo que contribuye al resurgimiento de la tos ferina en algunos países con el uso generalizado de la vacuna aP. En los casos con protección a través de la vacuna de células enteras, se estima una disminución de la efectividad del 50% luego de 7 años de aplicada la vacuna, en contraste con la aplicación de la vacuna acelular, en que la duración de la protección es menor. En un estudio realizado por Vickers y cols.,²⁸ se estableció que el riesgo de infección por B. pertussis inicia a los 4 años de aplicada la vacuna acelular en comparación con los individuos vacunados con la vacuna de células enteras, quienes requieren de 5 a 9 años para tener riesgo de infección. En otro estudio, se reportó un riesgo de infección en individuos con esquema de vacunación acelular cinco veces mayor en comparación con los individuos vacunados con vacuna de células enteras (OR 5.63, 95% IC 2.55-12.46).²⁹

De acuerdo con los resultados de un meta-análisis, la efectividad de la vacuna acelular luego de completar un esquema de cinco dosis es de 91% (95% IC 87-95%) y tiene una disminución de efectividad del 9.6% por año. Al aplicar un refuerzo en la adolescencia, la efectividad de la vacuna se estimó en un 70% (95% IC 54-86%); sin embargo, se observó una disminución de la efectividad de 45.3% por año. Resultados similares se observaron en el esquema de seis dosis con una efectividad de 85% (95% IC 54-86%) luego del primer año de completar la serie y una disminución de la efectividad de 11.7% por año (95% IC 11.1 – 12.3%). A los 18 años, la protección fue del 28.2% (95% IC 27-29%).³⁰

Cambios genéticos en B. pertussis. Otra de las causas que se ha asociado a un incremento de los casos de tos ferina son cambios genéticos de Bp. Los cambios más importantes que se han descrito son en la toxina pertussis (TP), pertactina (PRN) y las fimbrias (FIM).^31-33 La TP se compone de cinco subunidades. La subunidad con mayor toxicidad es la ptxA. Dentro de la subunidad ptxA, las subunidades ptxA2 y ptxA4 son componentes de la vacuna acelular.³¹ En Europa, de acuerdo con un estudio realizado durante el periodo de 1998 a 2012, se reportó al alelo ptxA1 como el más prevalente del continente.³² Además, se han descrito mutaciones en el promotor de la toxina, en las que actualmente el más asociado en el 90% de las cepas es ptxP3, sustituyendo a ptxP1 que circulaba previamente.³² Esta mutación del promotor de la toxina pertussis se ha asociado a una producción de toxina 1.6 veces mayor. 

Se han identificado 13 variantes de la proteína PRN, de las cuales 3 (PRN1, PRN2 y PRN3) predominan en el mundo; sin embargo, en un estudio reciente realizado por Laconsole y cols.,³⁴ en Italia entre 2014 y 2016, en el que se analizaron 70 cepas de Bp, el 8.6% no contaba con la proteína PRN. Además, se identificó que la variante hipervirulenta ptxA1-ptxP3-PRN2 circulaba en otros países europeos que utilizan la vacuna acelular. En contraste con Polonia, la cepa que circula es ptxA1-ptxP1-PRN1 y es la que se aplica con la vacuna de células enteras.³⁴ Estos hallazgos sugieren que hay una selección de cepas de acuerdo con el tipo de vacuna aplicada en cada país. Las cepas deficientes del gen PRN se han reportado en países como Francia, Japón y EE.UU., con una prevalencia de 13, 32 y 53%, respectivamente.³² El cambio del tipo de vacuna de células enteras a la vacuna acelular en los esquemas nacionales de vacunación tiene una relación directa con el aumento de la prevalencia de estas cepas.³² Se ha detectado que el cambio de vacuna puede afectar la producción de PRN para lograr una mayor expansión en estas cepas, aunque son necesarios más estudios para confirmar esta hipótesis. 

Las fimbrias FIM2 y FIM3 se encuentran expresadas con poca variación genética; sin embargo, en 1994 se describió la aparición de un alelo conocido como FIM3B, la cual se ha asociado con el incremento del número de casos de tos ferina. Además, durante un brote en Washington en 2012 se reportó la reemergencia de la fimbria FIM3A.³¹ 

Diversidad clonal. En Paraná, Brasil, los casos de tos ferina se incrementaron de 16 en 2010 a 447 casos en 2013. Al analizar las cepas del periodo de 2007 a 2013, se observó un predominio de los grupos G1 y G2. Aunque la clona más frecuente fue G1:P4, los patrones G1:P2, P3, P4 y P5 circularon a lo largo del periodo analizado. Las diferentes clonas circulantes pueden ser diferentes a las que se reportaban previo al inicio de la vacunación, por lo que la efectividad de la vacuna puede estar alterada.³⁵ 

También se ha sugerido que la transmisión asintomática en las poblaciones vacunadas puede contribuir al resurgimiento de la tos ferina.^36,37 Hay estudios que apoyan la hipótesis de que existe una circulación significativa de tos ferina y que gran parte de ella no se detecta.³⁸ El resurgimiento de la tos ferina no es universal y su incidencia ha aumentado en algunos países antes del cambio a las vacunas aP.^2,39

1. Diagnóstico molecular de tos ferina y su impacto en la epidemiología

Uno de los métodos tradicionales utilizados para la identificación específica de Bp es el cultivo (medio de Bordet-Gengou). En el pasado, el uso exclusivo de cultivo para confirmar la infección contribuyó a que no se identificaran y reportaran muchos casos, ya que tiene una especificidad del 100% pero una sensibilidad muy baja,⁴⁰ ya que al ser un proceso respiratorio agudo prolongado, se abusa de los antibióticos, lo que hace más difícil el aislamiento y de esta manera su diagnóstico.

En años recientes, la disponibilidad de las técnicas moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) ha permitido un diagnóstico rápido. Este método ha aumentado significativamente el número total de casos reportados.^17,41 Posteriormente, a las 3 semanas de la enfermedad, periodo en que el cultivo y la RT-PCR son de gran ayuda, los métodos serológicos que detectan la IgG contra la toxina pertussis en suero y saliva se convierten en las pruebas diagnósticas.⁴² 

1. Tipos de vacunas disponibles en México

Están disponibles dos tipos de vacunas contra la tos ferina; (1) vacunas de células completas (wP) basadas en microorganismos muertos de B. pertussis y (2) vacunas acelulares (aP) basadas en uno o más antígenos altamente purificados de B. pertussis. 

Las vacunas wP se producen a partir de cultivos seleccionados de cepas de Bp, para someterlas posteriormente a calentamiento o tratamiento con formalina para producir su muerte. Cada lote de la vacuna se somete a pruebas exhaustivas para evaluar la potencia, toxicidad, esterilidad y concentración bacteriana. Todas las vacunas wP se combinan con el toxoide diftérico y el toxoide tetánico (DTwP). Algunas vacunas wP También se combinan con otras vacunas que se administran habitualmente durante la infancia, como Haemophilus influenzae tipo b (Hib) y hepatitis B (HepB).

La primera vacuna aP se desarrolló en Japón en 1981. En forma paulatina se han convertido en las vacunas utilizadas en los países de altos ingresos y muchos países de medianos ingresos. Estas vacunas contienen uno o más de los siguientes antígenos purificados: TP, FHA (hemaglutinina filamentosa), PRN y FIM tipos 2 y 3. Las vacunas difieren no sólo en el número (1 [sólo TP], 2 [TP y FHA], 3 [TP, FHA y PRN] o 5 [tipos de TP, FHA, PRN y FIM 2 y 3] componentes) y concentración del componente del antígeno, sino también con respecto al clon bacteriano utilizado en la producción, métodos de purificación y desintoxicación (glutaraldehído, formaldehído, H₂O₂ o genéticos), adyuvantes y el uso de conservadores, tales como tiomersal y fenoxietanol. Las cantidades de antígeno pertussis, de difteria y tétanos, componentes en las vacunas empleadas principalmente para uso en niños pequeños, varían en los diferentes productos.⁴³

Las vacunas dpaT de formulación para adolescentes y adultos fueron autorizadas sobre la base de la no inferioridad de la respuesta serológica a los diversos componentes en comparación con la formulación de DPaT pediátrica de cada compañía (GlaxoSmithKline, Sanofi Pasteur) entre las personas que recibieron DPaT o DPT pediátrica en la infancia. Para ambas vacunas, la respuesta de anticuerpos a una dosis única de dpaT fue similar a la que siguió a tres dosis de DPaT en lactantes. Este tipo de estudio se conoce como “puente”. Se supone que las nuevas vacunas tienen una eficacia clínica similar a la vacuna DPaT, ya que se logró un nivel similar de anticuerpos contra los componentes.⁴⁴

Las vacunas utilizadas que contienen fracción pertussis son las siguientes:

Siglas	Significado
DPT(en inglés TDwP)	Vacunas de células completas
DPaT(En inglés TDaP)	Vacunas acelulares para < 6 años
dpaT(En inglés Tdap)	Vacunas acelulares para > 7años

Las vacunas disponibles contra la tos ferina en México se pueden observar en el cuadro 2.

Cuadro 2 Vacunas disponibles en México
Nombre comercial (fabricante)	Presentación	Edad de aplicación	Composición	Siglas	Vía de administración	Indicación
Infanrix Hexa®(GlaxoSmithKline)	Polvo liofilizado y suspensión para reconstituir en una suspensión inyectable0.5 ml JP	De las 6 semanas a los 36 meses	Toxoide pertúsico: 25µg Hemaglutinina filamentosa: 25µg Pertactina: 8µg	DPaT + IPV+ Hib + HepB	IM	Primovacunación y refuerzo
Infanrix -IPV+Hib®(GlaxoSmithKline)	Polvo y suspensión para suspensión inyectable0.5 ml JP	De los 2 meses a los 5 años	Toxoide pertúsico: 25µg Hemaglutinina filamentosa: 25µg Pertactina: 8µg	DPaT + IPV+ Hib	IM	Primovacunación y refuerzo
Infanrix-IPV®(GlaxoSmithKline)	Suspensión0.5 ml JP	De los 2 meses a los 13 años	Toxoide pertúsico: 25µg Hemaglutinina filamentosa: 25µg Pertactina: 8µg	DPaT + IPV	IM	Primovacunación y refuerzo
Boostrix®GlaxoSmithKline)	Suspensión0.5 ml FA	A partir de los 4 años	Toxoide pertúsico: 8µg Hemaglutinina filamentosa: 8µg Pertactina: 2,5µg	dpaT	IM	Refuerzo
Adacel Boost®(Sanofi Pasteur)	Suspensión0.5 ml FA	A partir de los 4 años	Toxoide pertúsico: 2.5µg Hemaglutinina filamentosa: 5µgFimbrias tipo 2+3: 5µg Pertactina: 3µg	dpaT	IM	Refuerzo
Hexacima®(Sanofi Pasteur)	Suspensión0.5 ml JP	De las 6 semanas a los 24 meses	Toxoide pertúsico: 25µg Hemaglutinina filamentosa: 25µg	DPaT + IPV+ Hib + HepB	IM	Primovacunación y refuerzo
Tetravaxim®(Sanofi Pasteur)	Suspensión0.5 ml JP	De los 2 meses a los 13 años	Toxoide pertúsico: 25 µg Hemaglutinina filamentosa: 25 µg	DPaT + IPV	IM	Primovacunación y refuerzo
Triacel®(Sanofi Pasteur)	Suspensión0.5 ml FA	De los 2 meses a los 6 años.	Toxoide pertúsico: 10µg Hemaglutinina filamentosa: 5µg Pertactina: 3µgFimbrias tipo 2+3: 5µg	DPaT	IM	Refuerzo
Dipertix®(Laboratorios Imperiales)	Frasco ámpula de 5 ml (10 dosis de 0.5 ml cada una) FMD	De los 4 a los 7 años.	Bordetella pertussis12.00 UD equivalente a 4 UI	DPT	IM	Refuerzo

JP, jeringa prellenada; FMD, frasco multidosis; IM, intramuscular; FA, frasco ampula; μg =microgramo.^45-54

1. Inmunidad generada posterior a la infección natural y a la administración de las vacunas wP y aP

La protección contra enfermedad, infección y colonización contra Bp parece ser multicausal. Se requiere de la inmunidad celular, así como de la participación de la inmunidad humoral. No se ha establecido una correlación inmunológica de protección.⁵⁵ Los anticuerpos cuantificados por la técnica de ELISA son el único método que ha sido aprobado por las autoridades reguladoras para el registro de vacunas, pero se duda sobre su valor predictivo en la efectividad a largo plazo. Los estudios de eficacia de la vacuna aP sobre inmunogenicidad se basaron en las concentraciones de anticuerpos séricos específicos cuantificados por ELISA. Los resultados de los estudios clínicos muestran que las altas concentraciones de anticuerpos séricos anti-PT y, en menor medida, la pertactina y las fimbrias se correlacionan con protección.^56–58

Las respuestas inmunitarias producidas por la infección natural y por las vacunas wP son similares pero diferentes a las inducidas por las vacunas aP.^59,60 A pesar de que ambos tipos de vacunas generan una respuesta de anticuerpos IgG bastante robusta, la vacuna aP, al contener una menor cantidad de antígenos, estimula de una forma diferente y más limitada de respuesta inmunitaria al ser comparada con la enfermedad natural y con las vacunas wP.

La Bp es un patógeno que afecta la mucosa respiratoria e induce una respuesta inmunitaria que se manifiesta por un aumento en el título de anticuerpos de tipo IgA. Este hecho es importante en la prevención o disminución de la colonización y transmisión de la bacteria, así como en la prevención del estado de portador asintomático. La infección natural o la aplicación de la vacuna de wP generan la participación de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4,⁶¹ y las citocinas de la respuesta tipo Th1 son las que juegan un papel importante en la protección.^62.63 

Las vacunas aP no ofrecen protección contra la colonización o transmisión, ya que no inducen una respuesta inmunitaria de mucosas, pero otorgan protección contra la enfermedad. Se ha señalado que la disminución en la efectividad de la vacuna está relacionada a la baja participación de Th1.⁶⁴ Se ha demostrado que las inmunizaciones primarias con vacunas aP o wP en la infancia determinan los perfiles inmunitarios de los adolescentes, mostrando una respuesta dominada por Th1 después de la vacunación con wP.⁶⁵ Las vacunas aP son igual de protectoras que las wP en los primeros años posteriores a su aplicación en las serie primaria, pero inducen una protección más corta que las wP y un perfil diferente de inmunidad específica contra la tos ferina. Debido a que las vacunas aP no previenen la colonización, estas no reducen la circulación de Bp y no ejercen ningún efecto de inmunidad de rebaño. A pesar de lo anterior, las vacunas aP cuentan con un mejor perfil de seguridad, con menos efectos secundarios y una eficacia similar en los primeros 5 años después de completar el esquema cuando son comparadas con las vacunas de wP, pero en EE.UU., a pesar de aplicar la vacuna acelular a los 2, 4, 6 meses y refuerzos a los 15/18 meses y a los 4/6 años de edad y contando con 95% de su población infantil con al menos 3 dosis, se ha observado un incremento continuo de los casos cada año.

La vacuna wP estimula al sistema inmunitario de una forma similar a la infección natural, por lo tanto, brinda protección contra la enfermedad y la colonización.  Las vacunas acelulares protegen contra la enfermedad, pero fracasan en prevenir el estado de portador asintomático. Con los datos disponibles en la actualidad, no hay evidencia de que la tos ferina planteé un problema de salud importante en los países de bajos y medianos ingresos que todavía usan wP^66-68 y la recomendación actual de la OMS es que estos países continúen usando wP.⁶⁹

1. ¿Cuáles son los esquemas de vacunación recomendados en México?

De acuerdo con los diferentes esquemas recomendados por el Sector Salud,⁷⁰ las vacunas de tos ferina se deben de aplicar de la siguiente manera:

1. Cartilla Nacional de Salud de niños de 0 a 9 años:

Pentavalente acelular DPaT + VPI + Hib	A los 2, 4, 6 y 18 meses
DPT	A los 4 años

1. Cartilla Nacional de Salud para adolescentes de 10 a 19 años; para embarazadas:

Tdpa (dosis única)

A partir de la semana 20 de embarazo

1. Cartilla Nacional de Salud para mujeres de 20 a 59 años; para embarazadas:

Tdpa (dosis única)

A partir de la semana 20 de embarazo

De acuerdo con los diferentes calendarios recomendados por la AMV,⁷¹ las vacunas de tos ferina se deben de aplicar de la siguiente manera:

1. Cartilla Nacional de Vacunación 2019 para de niños de 0 a 9 años:

DPaT (combinada o no)	A los 2, 4, 6 y 18 meses
DPT o DPaT	A los 4 a 6 años

1. Cartilla Nacional de Vacunación 2019 para adolescentes de 10 a 19 años:

dpaT	Dosis única

1. Cartilla Nacional de Vacunación 2019 para adultos de 20 a 60 años:

dpaT	Dosis única (cada 10 años)

1. Cartilla Nacional de Vacunación 2019 para adultos mayores de 60 años:

dpaT	Dosis única (cada 10 años)

1. Cartilla Nacional de Vacunación 2019 durante el embarazo:

dpaT	Dosis única a partir de la semana 20 de embarazo

En el presente documento se recomiendan los siguientes calendarios de vacunación de acuerdo a si existe o no evidencia de inmunización previa:

Vacunación IDEAL
	Vacunación primaria (edad)	Refuerzo	Refuerzo	Refuerzo
Vacunación de rutina	2 meses	4 meses	6 meses	15-18 meses	4-6 años	11-12 años	Cada 10 años
Vacunas utilizadas	DPaT, pentavalente o hexavalente	DPaT, tetravalente o pentavalente	DPaT o DPT	dpaT	dpaT

*En caso de embarazo aplicar dpaT en cada embarazo.

Sin vacunas
	Intervalo mínimo entre dosis
< 6 años	Primera dosis	4 semanas	4 semanas	6 meses
Vacunas	DPaT	DPaT	DPaT	DPaT
> 7 años	Primera dosis	4 semanas	6 a 12 meses
Vacunas	dpaT	dpaT o dT	dpaT o dT

Esquemas incompletos*
< 6 años	Aplicar las dosis faltantes para cumplir 4 dosis primarias
7-10 años con esquema primario incompleto	Una dosis de dpaT

* Definido como haber recibido menos de 4 dosis de DaPT, o haber recibido 4 dosis de DaPT, pero la última dosis fue antes de los 4 años

1. ¿Cuáles son los perfiles de seguridad de las vacunas?

No existen contraindicaciones para el uso de las vacunas contra tos ferina, excepto en aquellos que experimentaron una reacción alérgica grave (anafiláctica) posterior a su administración.^44,73 La vacuna dpaT está contraindicada para personas con antecedentes de encefalopatía sin otra causa identificada que ocurra dentro de los 7 días posteriores a la administración de la vacuna.⁷³

Las precauciones para la vacuna DPaT y dpaT son:

• DPaT
  • Temperatura de 40°C o más dentro de las 48 horas posteriores a la vacunación.
  • Colapso o estado de choque dentro de las 48 horas posteriores a la vacunación.
  • Llanto persistente dentro de las 48 horas posteriores a la vacunación.
  • Convulsiones con o sin fiebre dentro de los 3 días posteriores a la vacunación.
  • La enfermedad aguda moderada o grave es una precaución para la vacunación, deben vacunarse cuando su condición mejore.⁷³

• dpaT
  • Antecedentes de síndrome de Guillain-Barré dentro de las 6 semanas posteriores a una dosis previa de la vacuna que contiene toxoide tetánico.
  • Trastorno neurológico progresivo como epilepsia no controlada o encefalopatía progresiva hasta que la afección se haya estabilizado. 
  • Las personas con antecedentes de una reacción local grave (reacción de Arthus) después de una dosis previa de una vacuna que contiene toxoide tetánico y/o diftérico generalmente no deben recibir la vacuna dpaT o Td hasta que hayan transcurrido al menos 10 años después de la última vacuna que contiene Td. La reacción de Arthus es una reacción de hipersensibilidad tipo III con necrosis del tejido adyacente. En esta reacción, los depósitos de inmunocomplejos causan vasculitis con necrosis de la pared vascular.
  • La enfermedad aguda moderada o grave es una precaución para la vacunación; deben vacunarse cuando su condición mejore.⁴⁴

La aparición de una de estas reacciones adversas después de la vacuna DPaT en la infancia, inflamación extensa de las extremidades, un trastorno neurológico estable, lactancia materna e inmunosupresión no son una contraindicación o precaución para la administración de dpaT a un adolescente o adulto.⁴⁴

Efectos adversos

• DPT

Las vacunas wP, se asocian a:

• 1 a 2 en 10 vacunados presentan reacciones adversas locales y sistémicas menores como enrojecimiento e hinchazón locales, induración, fiebre y agitación.
• <1 de cada 100 vacunados presenta llanto prolongado y convulsiones febriles. 
• <1 en 1000-2000 vacunados presenta episodios hipotónicos – hipo reactivos.

Las reacciones locales tienden a aumentar con la edad y con el número de inyecciones; las vacunas que contienen células completas generalmente no se recomiendan para niños de ≥7 años, adolescentes y adultos.⁷³

• DPaT

La frecuencia de los eventos adversos después de la vacunación primaria no difirió de la observada en el grupo placebo, independientemente del número de componentes de la vacuna incluidos. Sin embargo, después de la serie primaria, la tasa y la gravedad de las reacciones locales tienden a aumentar con cada dosis sucesiva de DPaT.⁷³

El 2 a 6% de los niños que reciben dosis de refuerzo de las vacunas DPaT presentan inflamación transitoria, benigna e indolora, que a veces afecta a toda la extremidad, la cual disminuye espontáneamente sin ninguna secuela.⁷³

Se han reportado las siguientes reacciones adversas:

• 20-40% reacciones locales como dolor, eritema e inflamación.
• 3-5% temperatura de 38ºC o mayor.
• 1 en 10,000 vacunados presenta reacciones adversas moderadas o graves como fiebre de 40ºC o más, convulsiones febriles, llanto persistente que dura 3 horas o más y episodios hipotónicos -hiporreactivos.

Las reacciones adversas locales son más comunes después de la cuarta y quinta dosis.⁴⁴

• dpaT

Se han reportado las siguientes reacciones adversas:

• 21-61% reacciones locales como dolor, eritema e inflamación.
• 1.4% temperatura de 38ºC o mayor.
• Eventos sistémicos no específicos como cefalea, fatiga y síntomas gastrointestinales.
• No se han reportado efectos adversos serios.

En un estudio comparativo se demostró que la reactogenicidad y los efectos adversos moderados y graves de las vacunas aP son menores que con la dewP.^44,73 Las vacunas combinadas han producido los mismos eventos adversos que con los componentes individuales. El uso de las vacunas combinadas frente a las separadas no produjo un aumento en la incidencia de eventos adversos graves, pero causa reacciones menores ligeramente más frecuentes, como eritema y dolor.⁷³ Las vacunas se pueden administrar en la misma visita con otras vacunas, o en cualquier momento antes o después de cualquier otra vacuna.⁴⁴

Se confirma la seguridad de la vacunación contra la tos ferina materna durante el embarazo, pues no presentan mayores tasas de reacciones sistémicas o locales. No hay problemas de seguridad con la repetición de la vacunación con otras vacunas que contienen tétanos o su administración concomitante con vacunas contra la influenza. La administración de la vacuna dpaT a una madre lactante no afecta la seguridad de la lactancia materna o de los lactantes, y la lactancia materna no es una contraindicación para la vacuna DPT.^74,75

CONCLUSIONES

Hoy en día la tos ferina es una enfermedad de interés mundial por su epidemiología cambiante a tal punto que ha incrementado su incidencia considerablemente durante las últimas dos décadas.⁷⁶ Estos cambios han evidenciado la dificultad que hay para el control de esta enfermedad, lo cual no se ha logrado con las vacunas actualmente disponibles. Es importante el desarrollo dirigido de nuevas vacunas que tengan un impacto más efectivo contra esta enfermedad. 

Hay un incremento considerable en la morbilidad en todos los grupos de edad, especialmente en niños, adolescentes y adultos,⁶ lo que pone de manifiesto que con el paso del tiempo hay una disminución de la inmunidad adquirida por las vacunas. Esto conlleva a requerir estudios para la comprensión de la inmunidad. El hecho de que la incidencia de la enfermedad esté aumentando, tanto en países desarrollados en donde se aplica la vacuna acelular como en países en vías de desarrollo donde se sigue utilizando la vacuna celular, demuestra que ambas vacunas no protegen a largo plazo, aunque dicha protección es mejor con las vacunas wP. El hecho de que no se ha comprendido la generación de inmunidad de ambas vacunas ha sido un obstáculo en las modificaciones necesarias para prolongar la protección. Hay una diferencia en la inmunidad celular, las vacunas wP desarrollan inmunidad a partir de Th1 y las vacunas aP de Th2.⁷⁷ Se sabe que ambas desarrollan Th17, sin embargo, no se ha establecido el papel que esto representa.⁷⁸ 

La vacunación juega un papel fundamental en la prevención de la morbilidad y mortalidad relacionadas a la tos ferina. Una prioridad clave en el control de la tos ferina es la protección de los recién nacidos y lactantes pequeños vulnerables, desde el nacimiento hasta que hayan sido vacunados. El objetivo puede lograrse administrando vacunas en la etapa neonatal o en embarazadas, que aprovecha la protección pasiva a través de la transferencia transplacentaria de anticuerpos maternos. Estudios de inmunización prenatal han demostrado la eficacia de los anticuerpos inducidos por la vacuna aP para prevenir la muerte y morbilidad de la tos ferina en recién nacidos.^79,80 Aunque los estudios de vacunación con AP en neonatos mostraron que la vacunación inmediatamente después del nacimiento es segura e inmunógena, se observó una interferencia inmunológica contra los componentes de la vacuna después de la inmunización posterior.^81-85 En consecuencia, la vacunación aP de neonatos ha sido efectivamente abandonada. Debido al éxito en el Reino Unido,^79,80 EE.UU.,⁸⁶ y en otros países, la vacunación prenatal se está implementando cada vez más en países de altos y medianos ingresos. Aunque los beneficios inmediatos de tales programas son evidentes, quedan varias preguntas por responder sobre el posible efecto de los anticuerpos maternos en la respuesta del bebé a la inmunización primaria con las vacunas wP o aP, u otras vacunas recibidas en el primer año de vida. Es necesaria una próxima generación de vacunas que combine inmunogenicidad, protección a largo plazo y seguridad.

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