Desarrollo histórico de las vacunas y prácticas actuales de fabricación

Autor: Diego Alexander Rojas Ortega

Laboratorio de Inmunobiología Molecular y Celular, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional, Ciudad de México

Centro de Investigación de Ciencias de la Salud Anáhuac, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Anáhuac México Campus Norte, Estado de México, México

Resumen

Las vacunas son una herramienta crucial para prevenir enfermedades infecciosas y su desarrollo ha sido un proceso continuo a lo largo de la historia de la medicina. Desde los primeros intentos de proteger de la viruela utilizando técnicas primitivas de inoculación hasta la creación de vacunas utilizando vectores virales o ácidos nucleicos, la ciencia de las vacunas ha evolucionado significativamente.

En el siglo XX se produjeron importantes avances en la producción de vacunas, incluyendo la creación de vacunas contra enfermedades como la polio, el sarampión y la rubéola. En la actualidad, la producción de vacunas ha alcanzado niveles sin precedentes gracias a la tecnología y las investigaciones científicas. Esto ha permitido a la humanidad desarrollar vacunas para enfrentar pandemias en tiempo récord.

A pesar de los avances logrados en el desarrollo y producción de vacunas, todavía existen desafíos en la lucha contra enfermedades infecciosas. La aparición de nuevas enfermedades y la resistencia a los medicamentos exige una continua investigación y desarrollo de nuevas vacunas y terapias.

Palabras clave: vacunas, variolización, respuesta inmunológica

Abstract

Vaccines are a crucial tool for preventing infectious diseases, and their development has been a continuous process throughout the history of medicine. From the earliest attempts to protect against smallpox using primitive inoculation techniques, to the creation of vaccines using viral vectors or nucleic acids, the science of vaccines has evolved significantly.

In the 20th century, there were significant advances in vaccine production, including the creation of vaccines against diseases such as polio, measles, and rubella. Today, vaccine production has reached unprecedented levels thanks to technology and scientific research. This has allowed humanity to develop vaccines to face pandemics in record time.

Despite the advances achieved in vaccine development and production, there are still challenges in the fight against infectious diseases. The emergence of new diseases and drug resistance demand continuous research and development of new vaccines and therapies.

Keywords: vaccines, variolization, immune response

Introducción

Es innegable que la inmunización, junto con la distribución de agua potable, constituyen dos de los logros más importantes de la humanidad. La inmunización ha tenido un gran impacto en la reducción de la mortalidad, en la mejora de la salud humana y en el crecimiento poblacional.1 Desde las primeras inmunizaciones hasta nuestros días, con el desarrollo de vacunas debido a la biotecnología se ha experimentado una gran evolución. Como consecuencia, enfermedades consideradas graves pueden ser controladas en gran parte del mundo.

Desde hace poco más de 300 años, el ser humano ha practicado la vacunación como un método consciente de protección contra diversas enfermedades. Sin embargo, a pesar de que este periodo es relativamente corto en comparación con los años que el ser humano ha luchado contra las enfermedades, se ha logrado controlar padecimientos importantes como la viruela, tétanos, difteria, tos ferina, fiebre amarilla, poliomielitis, sarampión, paperas, rubéola, fiebre tifoidea, rabia, hepatitis B, y enfermedades causadas por rotavirus o Haemophilus influenzae.1,2Sin embargo, sólo la viruela ha sido erradicada hasta el momento gracias a las campañas mundiales de vacunación de la Organización Mundial de la Salud (OMS).3De acuerdo con la OMS, gracias a las vacunas se previenen anualmente de 2 a 3 millones de muertes. Además, se espera que entre los años 2021 y 2030 se eviten alrededor de 51 millones de muertes gracias a la administración de vacunas.4,5

La capacidad de las vacunas para inducir las diferentes etapas de la respuesta inmunológica necesarias para la protección antes del contacto con un patógeno es la clave principal de su éxito.6 Al activar la memoria de la respuesta inmunológica, la vacunación permite una rápida expansión de estas defensas durante el contacto con el patógeno, lo que limita significativamente el riesgo de infección.7,8 Además de proporcionar protección individual, la inducción de las defensas también ayuda a la protección colectiva, disminuyendo la posible gravedad y propagación de una infección.9

Historia de las vacunas

La vacunación es una práctica que se ha utilizado durante siglos para prevenir enfermedades infecciosas, siendo probablemente su origen el pensamiento empírico. Uno de los primeros registros que se tienen de la intención de prevenir enfermedades mediante la exposición controlada a un agente patógeno data del siglo VII, donde se menciona que algunos budistas originarios de la India bebían veneno de serpiente con el fin de volverse inmunes a sus efectos.10 Por otro lado, los primeros escritos que hablan sobre los métodos de variolización datan del siglo XVIII, provenientes de la literatura China, los cuales explican el uso de costras de viruela de personas infectadas introducidas por la nariz de personas sanas para inmunizarse contra esta enfermedad, basados en la observación de que la exposición previa a la viruela protegía a futuro contra la infección.11 También se cuenta con evidencia que relata la práctica de la variolización en antiguos pueblos africanos, quienes frotaban pus de una persona infectada con viruela sobre una incisión realizada a una persona sana.12 Ahora bien, uno de los logros más destacados en la historia de la vacunación fue la implementación de esta técnica en Europa, gracias a los esfuerzos de Lady Mary Wortley Montagu y el Dr. Charles Maitland. En 1721, el Dr. Charles Maitland realizó la primera variolación en Inglaterra en la hija de Lady Montagu, después de haber realizado previamente el mismo procedimiento en su hijo en Constantinopla.13 Durante el mismo periodo, en América, el reverendo Cotton Mather utilizó la técnica de la variolización en su hijo, la cual había aprendido de su esclavo africano, Onesimus. En ese momento, una epidemia de viruela se propagaba en la ciudad de Boston. Mather, aprovechando su posición y prestigio, escribió una carta a los médicos locales sugiriéndoles que considerasen la posibilidad de aplicar la variolización. Sin embargo, la mayoría de los médicos rechazaron su propuesta, salvo el Dr. Zabdiel Boylston, quien días después logró inocular con éxito a su propio hijo de 6 años y a dos de sus esclavos. La publicación de los resultados obtenidos por Mather y Boylston llevó a la aceptación generalizada de la variolización en Estados Unidos.14

No obstante, la vacunación moderna tuvo su origen con el médico inglés Edward Jenner, quien observó que las mujeres que ordeñaban vacas afectadas por el virus de la viruela bovina adquirían inmunidad al virus de la viruela humana. Para comprobar su teoría, Jenner inyectó pus de una pústula de viruela bovina en el hijo de su jardinero y posteriormente lo expuso al virus de la viruela humana, lo que resultó en la protección del niño contra la infección. Es en 1798 cuando Jenner publica su investigación titulada “Variolae Vaccinae”, en la que demostró que la viruela bovina tenía la capacidad de transmitirse de una persona a otra de manera directa. Este descubrimiento permitió desarrollar una técnica de inoculación “a gran escala” contra la viruela, sin depender de los brotes esporádicos de la viruela bovina natural.15 Gracias al trabajo de Jenner, la vacunación remplazó rápidamente a la variolización. Es importante mencionar que, aunque actualmente se considera poco ético, este estudio sentó las bases para el desarrollo de muchas vacunas que se utilizan en la actualidad.

En México, los antecedentes de la vacunación se remontan apenas 6 años después la publicación de Jenner, cuando el Rey Carlos IV ordena la vacunación contra la viruela en todos los territorios españoles tanto en América como en Asia. El Dr. Francisco Xavier Balmis lideraría una expedición para llevar la vacuna a América, la cual incluyó niños huérfanos, quienes fueron utilizados como portadores de la vacuna para mantenerla fresca durante el viaje.16(16) Como resultado de esta expedición se logró la primera vacunación masiva en todo el territorio mexicano. Posteriormente, Balmis partiría del puerto de Acapulco con 24 niños mexicanos para diseminar la vacuna en Filipinas y China.16

A finales de la década de 1870, Louis Pasteur llevó a cabo investigaciones sobre la atenuación de la bacteria causante del cólera aviar, lo que representó un importante avance tras los trabajos de Jenner. En su investigación, Pasteur se basó en la técnica de la atenuación y en la necesidad de reemplazar la vacunación de persona a persona. Su estudio demostró que ciertas enfermedades eran causadas por microorganismos y que estos podían ser debilitados o atenuados para crear una vacuna que pudiera proteger a las personas de la enfermedad. Una de las primeras vacunas desarrolladas por Pasteur fue la vacuna contra el cólera de las aves, la cual se utilizó para prevenir la enfermedad en los pollos.1,17

No obstante, la contribución más conocida de Pasteur en el campo de las vacunas fue la creación de la vacuna contra la rabia en 1885. Pasteur demostró que podía debilitar el virus de la rabia manteniéndolo en un medio de cultivo especial y posteriormente inyectándolo en un animal para generar una respuesta inmunitaria. Más adelante utilizó esta técnica para desarrollar una vacuna para seres humanos.10,17

Después de que la vacuna contra la viruela llegara a México, el 23 de abril de 1888 el Dr. Eduardo Liceaga importó desde Francia un cerebro de conejo infectado con el virus de la rabia. Utilizó este cerebro para aplicar por primera vez la vacuna antirrábica a un niño que había sido mordido por un perro rabioso.18 Durante el mismo periodo, el Dr. Miguel Otero Arce reprodujo el trabajo de Pasteur al fijar el virus de la rabia en cerebros de perros. Esta técnica sirvió como base para la producción de la vacuna atenuada antirrábica, que fue administrada por primera vez en 1890.18

El desarrollo de las vacunas dio su siguiente paso importante en Estados Unidos cuando Daniel Elmer Salmon y Theobald Smith publicaron en 1886 su trabajo sobre una vacuna inactivada contra la peste porcina. La vacuna que crearon fue una vacuna bacteriana contra una enfermedad similar al cólera llamada salmonelosis; demostraron que, al inyectar una suspensión de microorganismos en palomas, estas quedaban inmunizadas contra la enfermedad.1,10,19 Su informe sobre esta vacuna sentó el camino para el desarrollo de vacunas muertas contra otras enfermedades infecciosas.

A comienzos del siglo XX ya se habían desarrollado cinco vacunas para ser utilizadas en seres humanos. Dos de ellas, la vacuna original de la viruela de Jenner y la vacuna antirrábica de Pasteur, contenían virus vivos, mientras que las tres restantes, utilizadas para combatir la fiebre tifoidea, el cólera y la peste, contenían bacterias muertas. Hacia finales del siglo XIX se abandonó el método de inoculación de linfa brazo a brazo que se utilizaba para la vacunación contra la viruela.

Iniciando el siguiente siglo, Calmette y Guérin se dieron a la tarea de desarrollar una vacuna contra la tuberculosis, que en esos momentos era una de las principales causas de muerte en el mundo. Realizaron su investigación sobre una cepa atenuada de Mycobacterium bovis, la bacteria causante de la tuberculosis en el ganado.10,20 Después de años de trabajo lograron una cepa atenuada, la cual era segura para su uso en humanos, proporcionando protección contra la tuberculosis. La vacuna BCG fue utilizada por primera vez en humanos en 1921 y se ha convertido en una de las vacunas más utilizadas en todo el mundo.10

En 1927, el virus de la fiebre amarilla fue aislado de manera independiente por dos grupos de investigadores: uno de la Fundación Rockefeller en Nigeria, quienes aislaron la cepa Asibi, y otro del Instituto Pasteur en Senegal, quienes aislaron la cepa francesa.10 Max Theiler, un médico virólogo sudafricano, desarrolló un modelo animal para estudiar el virus de la fiebre amarilla y logró reducir su neurovirulencia utilizando tejido cerebral de ratón. La vacuna resultante se probó por primera vez en humanos por Sellards y Laigret en 1932. Aunque la cepa francesa de la vacuna de la fiebre amarilla sin duda salvó muchas vidas, en especial en África Occidental francesa donde se usó ampliamente, su eficacia demostrada se vio anulada debido a las preocupaciones de seguridad sobre el uso de tejido cerebral de ratón.21,22

En 1933, un equipo de científicos liderado por Wilson Smith, Christopher Andrewes y Patrick Laidlaw lograron aislar el virus de la influenza humana A, lo que supuso un importante avance en el conocimiento de esta enfermedad.23 Posteriormente, el equipo de Smith demostró que el virus de la influenza porcina había sido el causante de la gran pandemia de influenza en 1918.23 Además, Wilson Smith desarrolló una vacuna con virus vivos, mientras que los virólogos Thomas Francis y Thomas Magill desarrollaron otra vacuna con virus inactivado. A pesar de que ambas vacunas se consideraban seguras al ser desarrolladas en huevos embrionarios, no brindaban una protección completa.10 En 1940, Francis y Magill lograron aislar la influenza B de manera independiente, lo que permitió reconocer que al menos tres cepas de influenza circulaban al mismo tiempo. Francis desarrolló una vacuna trivalente (2As, 1B) inactivada que fue producida en masa para el ejército de Estados Unidos durante la Segunda Guerra Mundial.10

Cabe destacar que las vacunas contra la influenza no fueron aprobadas en Estados Unidos hasta 1968 y la primera recomendación para incluirlas en el calendario pediátrico se realizó en 2004. En la actualidad, las vacunas inactivadas contra la influenza se componen principalmente de subunidades de hemaglutinina.24

En el año 1900, los científicos belgas Jules Bordet y Octave Gengou identificaron la bacteria Bordetella pertussis como el agente causal de la tos ferina. A pesar de varios intentos por producir una vacuna exitosa, no se logró hasta algunos años después. En la década de 1920, Thorvald Madsen realizó los primeros ensayos clínicos controlados de una vacuna contra la tos ferina utilizando la bacteria muerta.25 Los resultados demostraron que la vacuna no prevenía la enfermedad, pero si reducía significativamente la mortalidad y gravedad de la enfermedad en personas vacunadas. Durante la década de 1930, Pearl Kendrick y Grace Eldering, quienes trabajaban para el Departamento de Salud de Michigan, desarrollaron una vacuna inactivada contra la tos ferina. Esta vacuna fue probada con éxito en más de 1,500 niños, 712 de los cuales fueron vacunados y 880 sujetos control. Solo 4 de los 712 vacunados desarrollaron tos ferina, con casos leves. En 1948, la primera vacuna combinada contra la difteria, tétanos y tos ferina (DTP) se hizo disponible para su uso.25 La Academia Americana de Pediatría aprobó la vacuna en 1943 y la Asociación Médica Americana en 1944.10

Durante la segunda mitad del siglo XX se produjeron avances significativos en el desarrollo de vacunas gracias a la propagación de cultivos celulares seguros y controlados. A finales de la década de 1940, Enders y colaboradores utilizaron cultivos celulares de fibroblastos humanos para cultivar el virus de la polio en el laboratorio.26 Esto permitió la producción de grandes cantidades del virus en un ambiente controlado y seguro, lo que fue un paso clave hacia el desarrollo de una vacuna efectiva contra la polio. En 1960, Albert Sabin desarrolló la vacuna oral contra la polio (OPV), que utilizaba virus vivos y atenuados en lugar del virus inactivado utilizado por Salk. La vacuna de Sabin se convirtió en la principal vacuna utilizada en la lucha contra la polio en todo el mundo debido a su bajo costo y su capacidad para proporcionar inmunidad de por vida.26,27

En la década de 1960 se inició el desarrollo de la vacuna contra la rubéola debido a los brotes epidémicos de la enfermedad en todo el mundo. El científico Maurice Hilleman y su equipo trabajaron para aislar y cultivar el virus de la rubéola en cultivos de células humanas y animales, obteniendo una cepa segura y efectiva para su uso en una vacuna después de varias iteraciones.10,28 En 1963 se llevó a cabo un ensayo clínico de la vacuna en niños y adultos jóvenes, demostrando su seguridad y eficacia. En 1969, la vacuna fue aprobada por la FDA y se ha utilizado ampliamente desde entonces. La vacuna ha tenido un gran impacto en la prevención de la enfermedad y sus complicaciones graves, como defectos congénitos. En el año 2000, la Organización Mundial de la Salud declaró que la rubéola había sido eliminada de América del Norte gracias a la vacunación generalizada.10

La historia de las vacunas COVID-19 comienza en enero de 2020, cuando se descubrió un nuevo coronavirus causante de lo que se denominaría COVID-19 en la ciudad de Wuhan, China.29 Desde entonces, la pandemia ha causado una devastación global y ha afectado a millones de personas en todo el mundo. Inmediatamente después del descubrimiento del virus, los científicos y las empresas farmacéuticas comenzaron a trabajar en el desarrollo de una vacuna para prevenir la propagación de la enfermedad. A medida que la pandemia continuó propagándose y mutando, se desarrollaron y autorizaron varias otras vacunas contra la COVID-19. La vacuna Moderna fue autorizada en diciembre de 2020, la vacuna de AstraZeneca/Oxford fue autorizada en enero de 2021, la vacuna de Johnson & Johnson fue autorizada en febrero de 2021 y la vacuna de Sinovac fue autorizada en marzo de 2021. Además, se llevaron a cabo ensayos clínicos adicionales para evaluar la seguridad y la eficacia de las vacunas existentes en diferentes grupos de población, como los niños y las mujeres embarazadas.30-32

Avances en el desarrollo de vacunas

Actualmente, la mayoría de las vacunas disponibles se clasifican en dos tipos principales: las vacunas inactivadas y las vacunas atenuadas. Ambas han sido utilizadas con éxito para prevenir muchas enfermedades importantes, pero presentan ciertas limitaciones. Por un lado, las vacunas inactivadas deben ser completamente seguras y no infecciosas, lo que implica el cultivo de grandes cantidades de un agente infeccioso, lo que supone un riesgo potencial para el personal involucrado y para el medio ambiente.33,34 Por otro lado, las vacunas atenuadas suelen generar respuestas inmunológicas limitadas y de corta duración, lo que requiere la utilización de adyuvantes para mejorar su eficacia y capacidad inmunogénica. Estas vacunas deben ser controladas cuidadosamente para proporcionar un buen nivel de protección sin causar síntomas de la enfermedad en el huésped. Además, al cultivar el antígeno de la vacuna, es posible que se introduzcan otros agentes infecciosos que puedan provocar efectos secundarios no deseados cuando se utilice la vacuna en el campo.34,35

Por estas y otras razones, como la eficacia protectora, la economía de fabricación y la capacidad de producir el agente infeccioso in vitro, los científicos han centrado cada vez más sus esfuerzos en el desarrollo de nuevas tecnologías de vacunas. Estas tecnologías incluyen enfoques como la división del producto, subunidades, proteínas aisladas, péptidos, ácidos nucleicos, y vectores virales.

Vacunas recombinantes de subunidades y proteínas

Actualmente se investigan vacunas producidas a partir de proteínas sobreexpresadas y purificadas de E. coli modificada genéticamente. El objetivo de la producción de grandes cantidades de proteínas puras es asegurar la generación de vacunas seguras y efectivas, una vez que se han identificado las proteínas inmunogénicas. La tecnología de ADN recombinante se utiliza para insertar genes en vectores de expresión, los cuales son luego introducidos en células. Estas células actúan como “fábricas de producción” de proteínas codificadas por estos genes. En muchos casos, esto proporciona una fuente económica y relativamente inagotable de proteína del agente infeccioso para estudios de vacunación.36 Sin embargo, a pesar de la eficacia de las vacunas, el costo asociado con la producción y purificación del inmunógeno es un desafío importante.

Vacunas peptídicas

Se están llevando a cabo investigaciones para identificar y secuenciar los sitios inmunogénicos en los agentes infecciosos. Esto permite imitarlos mediante la utilización de cadenas cortas de aminoácidos, conocidas como péptidos. Una vez que se ha identificado el péptido candidato, se envía al sistema inmunológico para provocar una respuesta que genere anticuerpos capaces de reconocer y neutralizar el agente infeccioso.37,38 Sin embargo, debido a su peso molecular pequeño, estos péptidos son poco inmunogénicos y, por lo tanto, se deben acoplar a transportadores para mejorar su inmunogenicidad. Recientemente se ha estudiado el uso de secuencias peptídicas fusionadas a proteínas bacterianas como inmunógenos. Aunque solo se han autorizado un número limitado de vacunas basadas en péptidos, estas ofrecen la oportunidad de crear productos farmacéuticos más definidos en comparación con entidades biológicas indefinidas.39 Los péptidos han sido utilizados con éxito para generar respuestas inmunitarias contra una amplia variedad de virus veterinarios, como el virus de la rabia, FeLV, rotavirus bovino, enterovirus bovino, parvovirus canino, virus sincitial respiratorio, virus del herpes equino y virus de la leucemia bovina.38

Vacunas de ácido nucleico

La tecnología de vacunas basadas en ácido nucleico es una técnica novedosa que utiliza material genético, ya sea ADN clonado en un plásmido o ARNm administrado directamente. Esta técnica utiliza proteínas producidas para imitar la infección natural, lo que permite que los antígenos sean presentados en su forma nativa y, por lo tanto, generar una respuesta efectiva tanto de células como de anticuerpos específicos.40 Una de las principales ventajas de este tipo de vacunas es que no existe riesgo de infección.40

La vacuna de Pfizer-BioNTech y la vacuna de Moderna contra el COVID-19 son vacunas de ARNm. Estas vacunas contienen una pequeña porción de ARNm que codifica para la proteína Spike del virus SARS-CoV-2. Una vez que el ARNm entra en las células del cuerpo, estas producen la proteína Spike y el sistema inmunitario las reconoce como extrañas, generando una respuesta inmunitaria contra el virus.30,32

Vacunas vectorizadas

El uso de vacunas vivas atenuadas presenta varias ventajas en comparación con las vacunas convencionales inactivadas y de subunidad. Al replicarse en el huésped, estas vacunas imitan más fielmente la infección natural, proporcionan inmunidad de larga duración y estimulan una respuesta inmunológica más completa. Los científicos han explorado maneras de administrar vacunas de subunidad o péptidos utilizando vectores, que son virus modificados que transportan proteínas específicas del patógeno.41 Un ejemplo de este tipo de vacuna es la desarrollada por Oxford-AstraZeneca y la de Johnson & Johnson para combatir la COVID-19, que utilizan adenovirus modificados para transportar la proteína Spike del virus SARS-CoV-2.32,42 Estas vacunas tienen la ventaja de generar una respuesta inmunitaria más fuerte y duradera, pero también pueden causar efectos secundarios como fiebre, fatiga y dolor en el lugar de la inyección.

Conclusión

A lo largo de la historia, las vacunas han sido un gran avance en la medicina moderna. Desde la invención de la primera vacuna contra la viruela en el siglo XVIII hasta la creación de las vacunas contra COVID-19 en el siglo XXI, las vacunas han sido responsables de salvar millones de vidas y transformar la salud pública. Gracias a las vacunas, enfermedades como la viruela, la polio, la difteria y el sarampión, que antes eran mortales y devastadoras, ahora son raras en todo el mundo.

Las vacunas son una herramienta esencial para mejorar la salud y calidad de vida del ser humano, permitiendo la expansión y el progreso económico y social. Además, han sido fundamentales en la lucha contra las pandemias, permitiendo a la humanidad responder rápidamente a nuevas amenazas como la COVID-19.

En resumen, el avance de las vacunas ha sido una historia de éxito que ha cambiado el curso de la historia y ha mejorado la vida de millones de personas en todo el mundo. A medida que la ciencia sigue avanzando, las vacunas seguirán siendo una herramienta vital en la protección de la salud y el bienestar de la humanidad ante nuevos desafíos en términos de salud.

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