Perspectivas de la vacunación contra el dengue en México

AUTOR: Shadia Isabel Flores López

Resumen

México es un país endémico de la infección por el virus del dengue (DENV), que ha experimentado un aumento significativo en la incidencia y gravedad en las últimas décadas, con transmisión contante en la mayoría de los estados del país. Las estrategias de control y prevención actuales han mostrado resultados limitados y costosos, lo que ha generado un gran interés en el desarrollo de la vacuna contra el DENV a nivel mundial. Es necesario contar con una vacuna universal que pueda ser administrada a individuos independientemente de su edad y estado serológico, y que brinde inmunidad contra los cuatro serotipos del DENV. Es importante que esta vacuna se incluya en la Cartilla Nacional de Salud para garantizar su disponibilidad. Por otra parte, se requieren informes semanales accesibles que brinden información sobre el número de casos, tasas de incidencia, mortalidad y letalidad relacionadas con las personas vacunadas. Esto nos permitirá confirmar la eficacia de la vacuna en un área endémica como México.

Palabras clave: dengue, ADE, vacunas

Abstract

Mexico is an endemic country for dengue virus (DENV) infection, which has experienced a significant increase in incidence and severity in recent decades, with ongoing transmission in most states in the country. Current control and prevention strategies have shown limited and costly results, generating great interest in the development of a DENV vaccine worldwide. It is necessary to have a universal vaccine that can be administered to individuals regardless of their age and serological status, providing immunity against all four serotypes of DENV. It is important that this vaccine be included in the National Health Card to ensure its availability. Additionally, accessible weekly reports are required to provide information on the number of cases, incidence rates, mortality, and fatality rates related to vaccinated individuals. This will allow us to confirm the effectiveness of the vaccine in an endemic area like Mexico.

Keywords: Dengue, ADE, vaccines

Introducción

¡Sin mosquitos no hay dengue!¹ Esta simple pero contundente afirmación resume la esencia de la batalla contra una de las enfermedades infecciosas más prevalentes en México: el dengue. La eliminación o reducción de los moquitos transmisores es fundamental contra la lucha de esta enfermedad; sin embargo, no ha sido una tarea fácil, debido a que los principales agentes causales son vectores de naturaleza aérea, lo que conlleva a una situación más compleja de abordar si solo se tratara de un vector con características contrarias. Esta característica le confiere al mosquito la capacidad de dispersarse fácilmente, desplazarse a largas distancias, alcanzar áreas remotas de difícil acceso e infectar a varios huéspedes en un periodo breve.² Además, posee una tasa de reproducción rápida con ciclos de vida cortos, una gran capacidad de adaptación a diversos entornos, incluso en condiciones subóptimas, y una resistencia contra las sustancias químicas utilizadas para su erradicación. Todos estos factores suponen un desafió complicado para lograr un control efectivo.^1,3

Es importante considerar que los mosquitos desempeñan un papel crucial en la cadena alimentaria y equilibrio ecológico, contribuyendo al sustento y desarrollo de otras especies, por lo que su eliminación o disminución significativa sería perjudicial para los ecosistemas. Por tanto, la introducción de una medida preventiva eficaz al arsenal de la salud pública en México que aborde el problema de raíz, como una vacuna que regule nuestro sistema inmunológico, tendría un impacto significativo no solo en la reducción de costos e infraestructura, sino, lo más importante, en el bienestar de la población mexicana.

Infección por el virus del dengue: impacto global y características epidemiológicas

La infección por el virus del dengue, conocido como DENV por sus siglas en inglés, es una enfermedad dinámica y sistémica producida por la inoculación de manera individual o simultánea de cualquiera de los serotipos (DENV1 a DENV4) del virus del dengue, a través de la picadura de un vector biológico; en este caso, un mosquito hembra, adulto, infectada del género Aedes spp. Es considerada la principal virosis humana transmitida por artrópodos y representa un importante desafío para la salud pública a nivel global debido a su gran impacto en las tasas de morbimortalidad y las consecuencias económicas, principalmente en los países en desarrollo.^4-6 De acuerdo con el informe del estudio Global Burden of Disease, se reportó que la infección por el DENV está presentando un incremento más acelerado que cualquier otra enfermedad transmisible, con un aumento del 400 % en un lapso de tan solo 13 años.²

Existen múltiples factores que contribuyen al incremento de las tasas de incidencia y mortalidad del dengue. Estos incluyen la circulación cíclica de los cuatro serotipos del DENV, la coexistencia de más de un serotipo en la misma área geográfica, los efectos del cambio climático (duración de la temporada de lluvias), la insuficiente provisión de servicios públicos (inadecuada gestión de la basura), el aumento en la urbanización y densidad de la población, movilidad de la población (viajes o migración), entre otros.^2,6,7

Durante los últimos 50 años, se ha observado un incrementado de 30 veces en la incidencia mundial de la infección por el DENV, estimando que se presentan 390 millones de casos, de los cuales 96 millones son asintomáticos. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), aproximadamente 500,000 pacientes, incluyendo al grupo pediátrico, requieren hospitalización por presentar dengue grave, siendo un 2.5 % (20,000) los que fallecen por esta causa.^4,8,9

En México se ha observado un incremento significativo en la incidencia y gravedad de la infección por DENV durante las últimas cuatro décadas, con epidemias que ocurren cada 3 a 5 años, reportándose de manera constante la transmisión en 28 de los 32 estados del país.^3,10 En el año 2019 se notificaron un total de 28,820 casos confirmados de dengue no grave, 10,982 casos de dengue con signos de alarma y 3,560 casos de dengue grave.⁶

Virus y vector: un encuentro peligroso

El DENV se clasifica dentro de la categoría arbovirus, término derivado de “arthropod-borne-virus”, que hace referencia a un virus transmitido por artrópodos o insectos, en este caso, mosquitos.⁹ Pertenece a la familia Flaviviridae, y al género Flavivirus. Posee un genoma empaquetado dentro de la nucleocápside y consta de una única hebra de ARN de polaridad positiva, lo cual le permite al entrar en contacto con las células del huésped y codificar directamente para diez proteínas, incluyendo tres estructurales y siete no estructurales (fig. 1),^5,11 siendo las estructurales las que forman la partícula viral, interactúan con las células del huésped y se utilizan en la fabricación de la vacuna: la proteína de cápside (C), la precursora de membrana (prM) y la de envoltura (E).^4,12

La nucleocápside se encuentra constituida por la proteína C y está rodeada por una envoltura compuesta por glicoproteínas, que incluyen múltiples copias de la proteína E y prM.⁹

Existen cuatro serotipos (DENV 1-4) de relevancia clínica, los cuales presentan características serológica y genéticamente diferentes, agrupados dentro de un solo serocomplejo. Se ha observado que estos serotipos circulan de forma periódica en áreas endémicas e hiperendémicas y son transmitidos al huésped por medio de mosquitos, sobre todo de la especie Aedes aegypti.^2,9,13 Es importante destacar que México posee los cuatro serotipos del DENV.⁶

La presencia específica e individual de un serotipo del DENV dentro de un mosquito no es permanente, pudiendo estar infectado con diferentes serotipos en momentos diferentes, lo cual depende de la región y la situación epidemiológica.¹⁴

Por otra parte, los mosquitos se encuentran presentes en áreas geográficas con climas subtropicales y tropicales de todo el planeta, en particular en zonas suburbanas y urbanas, durante todo el año en el área peridomiciliaria y de forma diurna.³

Los efectos del DENV en nuestro organismo

Sin distinción alguna, cualquiera de los cuatro serotipos puede causar la enfermedad que, según la clasificación revisada por la OMS en el año 2009, divide al dengue en no grave (que se subdivide en dengue sin signos de alarma y dengue con signos de alarma) y grave.^4,15

Cuando el huésped se infecta con alguno de los serotipos del DENV, se genera una inmunidad permanente contra la reinfección por ese mismo serotipo (serotipo homólogo). Sin embargo, si se produce una segunda infección con un nuevo o diferente serotipo (serotipo heterólogo), se considera un factor de riesgo para desarrollar dengue grave que puede conducir a la muerte del paciente.^14,16,17 A este fenómeno se le denomina amplificación de la infección dependiente de anticuerpos (ADE, antibody-dependent enhancement). Es importante destacar que el ADE no solo se produce después de una infección previa, sino que también puede presentarse con virus de las vacunas.⁹

Un desafío en la lucha contra el control del dengue

Para enfrentar la compleja situación por la infección del DENV en México, se están teniendo en cuenta las recomendaciones tanto para el diagnóstico, el tratamiento oportuno, la implementación adecuada de las medidas preventivas para disminuir la transmisión, así como la notificación correcta de los casos confirmados, de las guías elaboradas por la Organización Panamericana de la Salud (OPS) y la OMS (OMS/OPS), y las “Guías de Práctica Clínica (GPC).^6,18 Sin embargo, a pesar de las estrategias implementadas, la infección por el DENV sigue siendo difícil de controlar.¹

Todas estas estrategias, considerando la triada ecológica, se han desarrollado con especial atención en el medio ambiente, el vector y sus serotipos, no logrando un impacto significativo en las tasas de incidencia. Por lo tanto, es necesario enfocarse más a detalle en el huésped, específicamente aprovechando las herramientas que nos proporciona el sistema inmunológico para modular el daño causado por el virus. En este sentido, las vacunas se presentan como una herramienta práctica y efectiva.

En la búsqueda de una vacuna eficaz  

Las estrategias de control y prevención enfocadas en la vigilancia epidemiológica y el control de los vectores han mostrado resultados costosos y limitados, por lo que el desarrollo de una vacuna contra el DENV ha producido grandes expectativas entre los sistemas de salud y la comunidad científica a nivel mundial, siendo en teoría la vacunación la estrategia más efectiva para prevenir el dengue.^19,20

En la búsqueda de una vacuna eficaz contra el DENV, es fundamental comprender a profundidad la respuesta del sistema inmunológico frente al virus. Además de poseer ciertas características como ser tetravalente, que ofrezca protección cruzada o inmunidad equilibrada contra los serotipos del DENV 1-4 evitando el ADE con los serotipos naturales, con seguridad y eficacia a largo plazo. Sin embargo, la reacción ADE durante la infección de otros serotipos y la falta de modelos animales adecuados dificultan el desarrollo de vacunas contra el DENV.^9,20,21

Actualmente se encuentran en investigación cinco tipos de vacunas, que incluyen las vacunas vivas atenuadas, las inactivas, las de subunidades recombinantes, las de vectores virales y las de ácido nucleico (ADN) (fig. 2).²¹ De estas, solo las vacunas vivas atenuadas han sido autorizadas o se encuentran en fase III de ensayo clínicos.²²

Al ser administradas las vacunas vivas atenuadas, el virus modificado se multiplica a nivel local, induciendo la producción de anticuerpos neutralizantes y la activación de la respuesta del sistema inmunológico mediada por células contra los cuatro serotipos del DENV.²¹ Estas vacunas pueden inducir respuestas de linfocitos B: sin embargo, se necesita más respuesta inmunitaria por parte de los linfocitos T contra proteínas no estructurales, siendo esta una de las razones de la baja eficacia contra los serotipos heterólogos. Por otra parte, el péptido NS1 fue modificado para disminuir la reactividad cruzada, manteniendo la inmunogenicidad. Las vacunas vivas atenuadas candidatas para la infección por el DENV son: CYD- TDV (Dengvaxia®), la cual ha sido la única vacuna aprobada por la Food and Drug Administration (FDA), TV003/TV005 (Tetravax®) y TAK-003 (DENVax).²⁰

CYD-TDV es una vacuna viva atenuada, tetravalente, recombinante, desarrollada por Sanofi Pasteur. Utiliza como base la vacuna contra la fiebre amarilla 17D y una proteína quimérica (proteínas estructurales PrM y E) que contiene las secuencias de los serotipos DENV 1-4.²⁰ Ha sido la única vacuna aprobada por la FDA desde el 2015 y, según los resultados de los ensayos clínicos de fase 3 (CYD14 y CYD15), se debe administrar bajo rigurosas restricciones para asegurar su eficacia, incluyendo el estado serológico, la edad del huésped y contacto previo con algún serotipo. Los resultados de los estudios revelan una disminución en el riesgo de hospitalización en niños con edades entre 9 y 16 años.^20,21

Actualmente, por recomendación de la OMS, se administran por seguridad a personas entre 9 y 45 años seropositivas. Para esto, se requiere confirmar el estado serológico en las personas viajeras o que vivan en países endémicos antes de la administración de la vacuna. Por otra parte, no se recomienda la aplicación a individuos seronegativos, ya que se ha reportado que aumenta el riego de hospitalización y el desarrollo de dengue grave a los 3 años de haber sido inmunizados si llegan a infectarse.^20,23

Avanzando hacia la vacunación eficaz contra el dengue en México: desafíos y oportunidades para la implementación futura.

A finales del 2015, México se convirtió en el primer país en autorizar la venta de la vacuna Dengxavia® después de participar en el ensayo clínico CYD15, que demostró una buena eficacia de 60.8% en participantes de 9 a 16 años seropositivos.²³

La administración de la vacuna en el país es solo en cumplimiento de criterios plasmados en los “Lineamientos de vacunación contra el dengue 2017”. Estos incluyen a la población de 9 a 16 años que viva en un área geográfica con una seroprevalencia ≥60%, con una incidencia acumulada mayor a la media nacional en por lo menos uno de los últimos 5 años y que presenten cocirculación de al menos dos serotipos, entre otros.²³

Dicha vacuna no está incluida en la cartilla nacional de vacunación y solo se puede obtener a través de servicios privados de salud, con un costo promedio de $2,500 por persona y, dado que el esquema de vacunación consta de tres dosis al año, el costo total asciende a $7,500.^23,24

A pesar de la introducción de la vacuna al país, su efecto ha presentado un impacto parcial en la transmisión de la enfermedad y, por lo tanto, en los gastos ocasionados a su atención. Esto se evidencia en los informes semanales para la vigilancia epidemiológica de dengue realizados por la Dirección General de Epidemiología.

Tomando como referencia el 2015, cuando se incorporó la vacuna, se siguen presentando brotes casi similares a los ocurridos antes de la vacunación. El brote más reciente tuvo lugar en 2019, con 41,505 casos confirmados. Al compararlo con el brote más alto en la historia de la enfermedad en 2013, se observa una tasa de mortalidad similar. Además, se ha observado una mayor afectación en los grupos de edad de 15 a 19 años, seguido de los grupos de 20 a 24 y 25 a 29 años.^14,23,26-28

Por otra parte, los gastos asociados también han sido significativos, estimándose en $170 millones de dólares (IC 95%; $151-292 dólares) al año, con costos directos e indirectos relacionados con la atención médica y pérdida de la productividad.¹⁶

Perspectivas de la vacunación contra el dengue en México

A pesar de que se conoce que México es un país endémico, con los cuatro serotipos presentes, lo que aumenta la probabilidad de desarrollar ADE y resultar en una alta tasa de incidencia anual y un significativo impacto económico, el dengue sigue siendo una enfermedad desatendida.² Esto puede deberse a que el impacto en la mortalidad y letalidad de los pacientes no es tan drástico en comparación otras enfermedades infecciosas.

Por otra parte, aunque la vacuna se adquirió en el año 2015, no fue hasta el 2017 que se emitieron los “Lineamientos de vacunación contra el dengue”, los cuales restringen su administración únicamente a personas de 9 a 16 años seropositivas, excluyendo a otros grupos de edad sin importar su estado serológico. La regulación de la vacuna, junto con las limitaciones en cuanto al rango de edad, estado serológico y su elevado costo, dificultan su disponibilidad para todos.

Actualmente, la falta de un registro oficial y de datos específicos sobre el impacto de la vacuna en los estados que la han solicitado dificulta la evaluación de su efectividad en la población. A partir de los informes semanales después de la incorporación de la vacuna al país, se ha observado un efecto parcial de esta. Por lo tanto, se necesita una vacuna universal que proporcione inmunidad contra los cuatro serotipos, independientemente de la edad y del estado serológico.

Finalmente, México es un área de oportunidad para la investigación de dengue, incluyendo ensayos clínicos en grupos de edad susceptibles con nuevas vacunas autorizadas. Además, se requiere profundizar en el conocimiento de la fisiopatología de la infección para actualizar continuamente las guías mexicanas de manejo y atención de los pacientes, así como para contribuir con valiosa información a la comunidad científica.

Conclusión

Es necesario contar con una vacuna universal que pueda ser administrada a individuos independientemente de su edad y estado serológico, y que brinde inmunidad contra los cuatro serotipos del DENV. Además, es importante que una vez que se cuente con esa vacuna, se incluya en la Cartilla Nacional de Salud. Por otra parte, se requieren informes semanales accesibles que brinden información sobre el número de casos, tasas de incidencia, mortalidad y letalidad relacionadas con las personas vacunadas. Esto nos permitirá confirmar la eficacia de la vacuna en un área endémica como México.

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