Vacunas del futuro

Adán Peña Barreto

Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Anáhuac México Campus Norte, Estado de México, México

Resumen

La vacunación es un logro significativo en la investigación médica, resultando en la prevención de enfermedades y la reducción de la mortalidad en gran parte de la población mundial. Sin embargo, aún queda mucho camino por recorrer, incluyendo la necesidad de romper paradigmas y realizar ensayos clínicos para gestionar nuevas tecnologías. Estas tecnologías abarcan desde las convencionales de agentes infecciosos atenuados y combinaciones en monodosis y multidosis, hasta agentes atenuados con modificaciones genéticas, vectores virales, formulación de nuevos adyuvantes, dispositivos de administración, ingeniería genética y vacunas de ácidos nucleicos. No debemos olvidar los esfuerzos necesarios para la cooperación y la evaluación de la eficacia de estas vacunas a través de ensayos clínicos en la población.

Palabras clave: vacunación, futuro, inmunización, cáncer, vacuna, ácidos nucleicos 

Abstract

Vaccination is a great achievement in medical research resulting in the prevention of diseases and reduction of death for a large part of humanity. But there is still a long way to go, breaking the paradigms with clinical trials for the management of new technologies. Going from the conventional attenuated infectious agents and combination in a single dose and multidose, as well as attenuated agents, but with genetic modifications, viral vectors, formulation of new adjuvants, as well as administration devices, genetic engineering, and nucleic acid vaccines. We must keep in mind the efforts for cooperation and evaluation of the efficiency of these vaccines in clinical trials in the population.

Keywords: vaccination, future, immunization, cancer, vaccine, nucleic acids

Vacunas del futuro

La vacunación se considera uno de los grandes logros de la investigación médica, consiguiendo prevenir la muerte y la morbilidad en enfermedades infecciosas mediante la inducción de respuestas inmunitarias humorales y celulares específicas de patógenos, aunque aún no se han logrado desarrollar vacunas eficaces contra patógenos con alta variabilidad genética, como el virus de la inmunodeficiencia humana, o para inducir linfocitos T contra el cáncer. El reciente brote de SARS-CoV-2 ha destacado la importancia de diseñar vacunas terapéuticas innovadoras para proteger la salud pública.¹

El desarrollo de vacunas se había limitado durante años a enfoques empíricos centrados en enfermedades infecciosas y se ha dirigido a poblaciones enteras, ignorando el potencial de la inmunidad específica de poblaciones vulnerables como los bebés, los ancianos y las personas inmunocomprometidas.² En los siguientes párrafos discutiremos algunos de los acontecimientos de las últimas décadas, incluyendo innovaciones en ingeniería genética, el descubrimiento de adyuvantes, y avances en formulación y biología de sistemas que han impulsado la investigación de vacunas.

La vacunología es la ciencia que investiga y desarrolla vacunas, abarcando desde los componentes específicos del agente contra el que se busca proteger hasta el impacto de las vacunas en la población. Al igual que otras ciencias, la vacunología está en constante cambio y desarrollo. En sus inicios, se usaba la metodología clásica «aísla-inactiva o atenúa-inyecta» para la producción de vacunas. Con el desarrollo de la primera vacuna contra la viruela en 1796 por Edward Jenner, ese fue el paradigma dominante con resultados sobresalientes, pues gracias a ellas se lograron salvar millones de vidas y erradicar enfermedades de la faz de la Tierra. Sin embargo, esto tuvo que cambiar con la reciente pandemia de COVID-19.^3,4

Las razones por las cuales la producción clásica se vio limitada incluyen su uso para un patógeno completo (vivo o atenuado), la ignorancia de la genética poblacional (inmunogenómica) y su inutilidad frente a virus hipervariables (VIH, hepatitis C, rinovirus, etc.) o frente a patógenos complejos (parásitos, hongos, bacterias como Mycobacterium tuberculosis). Muchas de estas vacunas necesitan cadena de frío para la conservación del producto final, suelen utilizar la misma cantidad y número de dosis para cualquier persona (en muchos casos, incluso, sin distinguir entre niños o adultos) y su desarrollo requiere largos y costosos ensayos clínicos de eficacia y seguridad en poblaciones no caracterizadas genéticamente. Las nuevas vacunas suelen tener precios elevados, lo que puede limitar su uso y resultar en una menor cobertura. Además, no permiten una comprensión informada de un determinado riesgo genético individual para un efecto adverso a la vacuna. Además, no satisfacen completamente la demanda de protección contra numerosas enfermedades infecciosas.⁴

Algunas de estas nuevas tecnologías ya tienen licencia o están en una etapa avanzada de desarrollo clínico. Entre los nuevos productos se incluyen vectores virales, organismos vivos genéticamente atenuados, vacunas de ácido nucleico, el uso de nuevos adyuvantes, mayor número de antígenos presentes en una sola vacuna, nuevos modos de administración de la vacuna y termoestabilización. Estos avances tecnológicos también influirán en las reacciones adversas a las vacunas, a veces mejorando la tolerancia, y requerirán estrategias de seguimiento adicionales para tener en cuenta las nuevas características.³

Los vectores virales en el desarrollo de vacunas

Los vectores virales son plataformas recombinantes que logran la expresión de antígenos heterólogos in vivo, induciendo una sólida inmunidad celular y humoral sin la necesidad de un adyuvante exógeno. En estos vectores se eliminan los genes específicos de la replicación viral, lo que aumenta su seguridad. Hasta la fecha, se han autorizado varias vacunas de vectores para uso en humanos y animales, incluyendo vacunas contra la encefalitis japonesa, el dengue y el virus del Ébola, y muchas otras están en desarrollo.^3,5

Existen varias cuestiones importantes que se deben considerar en el desarrollo de vacunas virales:

• Las cepas patógenas de tipo silvestre podrían recombinarse con los vectores.
• El impacto de las vacunas después de haberse presentado infecciones previas.
• Estabilidad genética de virus recombinantes in vivo.
• Problemas que pueden presentarse al agregar genes extraños en un vector viral en comparación con el virus original.
• Reversión de la virulencia de los vectores atenuados.
• Ausencia de replicación de los vectores.
• Aceptación de la sociedad de las vacunas vectorizadas.
• Posible inducción de ventana inmunosupresora.
• Seguimiento de los efectos adversos después de la inmunización.
• Archivo de vacunas para evaluar los agentes futuros.
• Evaluación de la posible transmisión secundaria del virus vacunal.⁶

Una de las desventajas de estas vacunas es que se han asociado con tasas inesperadamente altas de la enfermedad contra la cual están diseñadas. Un ejemplo de esto son los ensayos contra el VIH de STEP y Phambili, en los cuales se utilizó una vacuna candidata con un vector Ad5 de replicación defectuosa.  

La primera vacuna recombinante contra el VIH utilizó la viruela canaria (ALVAC-HIV (vCP1521)) como vector del virus y la glicoproteína de 120 subunidades. Actualmente, se están realizando ensayos de seguimiento con múltiples vacunas de vectores virales en África.⁷ Otro ejemplo de esta plataforma es la vacuna recombinante contra el virus de la inmunodeficiencia simia (VIS), que utiliza el citomegalovirus Rhesus para expresar proteínas del VIS. Esta vacuna ha logrado eliminar progresivamente la infección por VIS en macacos Rhesus.^3,7 En el caso de la vacuna designada V920, se utiliza el virus de la estomatitis vesicular (VSV) como vector. Esta vacuna está diseñada para combatir el Ebolavirus de Zaire (ZEBOV). La vacuna rVSV-ZEBOV es un vector vivo competente en replicación, en el que el gen de la glicoproteína (G) del VSV se reemplaza por el gen de la glicoproteína (GP) del ZEBOV. En la envoltura viral, se expresan y ensamblan múltiples copias de GP, lo cual es responsable de inducir la inmunidad protectora.⁸

Atenuación genética de organismos vivos

Como se mencionó anteriormente, las vacunas virales autorizadas se basan en virus vivos atenuados, que son aislados clínicos y se obtienen mediante múltiples pases en cultivo, como es el caso de las vacunas contra sarampión, paperas, fiebre amarilla y polio. Desafortunadamente, las cepas virales atenuadas pueden mutar y recuperar su potencial infectante, lo que puede resultar en un uso inaceptable en ensayos clínicos o en la aplicación a la población, así como en una posible reducción de la potencia y la eficacia de la vacuna.³

Gracias a la biotecnología, se ha logrado modificar genéticamente diferentes agentes infecciosos, como virus, bacterias y otros microorganismos silvestres, para generar cepas vacunales atenuadas. Estas cepas tienen la capacidad de replicar el patrón de infección natural sin causar la enfermedad ni otros efectos secundarios adversos. Algunos ejemplos de esto son las vacunas recombinantes contra la influenza, que incluyen segmentos de ARN de diferentes cepas, los flavivirus quiméricos, la recientemente autorizada vacuna contra el dengue y las bacterias entéricas genéticamente modificadas.³

Otro trabajo destacado en el uso de modificaciones genéticas específicas para mejorar la seguridad de las vacunas es el desarrollo de nuevas cepas para la vacuna oral contra la polio. La vacuna trivalente fue retirada y reemplazada por una vacuna bivalente que no incluye el componente de polio tipo 2. Esto se debió a que los brotes de polio tipo 2 que ocurrieron antes del cambio no pudieron ser controlados con la vacuna de virus de la polio inactivada ni con la versión monovalente tipo 2. Para solucionar este problema, se diseñaron dos cepas de poliovirus modificadas genéticamente, que se espera sean seguras e inmunogénicas. Estas cepas tienen la ventaja de tener una mayor estabilidad genética en comparación con las cepas Sabin convencionales.

Como resultado de los ensayos clínicos de fase 1, en los que se evaluaron los poliovirus liberados y se realizó la prueba de neurovirulencia en ratones transgénicos, se demostró que estas cepas son más estables genéticamente que el virus Sabin original. Ahora, una vez que se completen las evaluaciones de inmunogenicidad clínica de la fase 2, se espera que estas nuevas construcciones puedan usarse en los esfuerzos finales para erradicar la polio. Este proyecto representa una gran oportunidad para el diseño específico y la construcción de genomas de virus de vacunas, lo que podría dar lugar a un nuevo paradigma en el desarrollo de vacunas virales contra otras enfermedades.⁹

De esta forma se abre camino para el uso de nuevas tecnologías, como la síntesis química de novo de genomas y la secuenciación de los virus de las vacunas. Estas son herramientas valiosas para monitorear la composición molecular y la estabilidad genética de las futuras construcciones vacunales.³ En el futuro, será necesario evaluar el uso de vacunas derivadas de la ingeniería genética, ya que estas requerirán vigilancia para garantizar su seguridad y monitoreo ambiental. Esto confirmará si estas modificaciones realmente aumentan la seguridad del producto en campañas de inmunización a gran escala y ayudará a lidiar con las enfermedades emergentes.

Adyuvantes y nuevas formulaciones.

Los adyuvantes, como las sales de aluminio, han estado presentes en las vacunas desde hace casi cien años. Más recientemente, se han utilizado emulsiones oleosas que contienen escualeno (como MF59 y AS03), extractos de membranas bacterianas como el monofosforil lípido A, derivados sintéticos, extractos de plantas como las saponinas de Quillaia (utilizadas en los adyuvantes AS01 y MatrixM), y oligonucleótidos sintéticos como CpG. Estos adyuvantes cumplen su papel mejorando los títulos de anticuerpos o la amplitud de la respuesta, como es el caso del MPL en las vacunas contra el VPH, lo que permite reducir la dosis de antígeno.³

Desafortunadamente, existen acusaciones contra estos adyuvantes, como en los casos de miofascitis macrofágica, donde se encontró aluminio en inclusiones intracitoplasmáticas. Esto ha llevado a considerar que la administración de estas vacunas puede ser la causa de las manifestaciones clínicas. Por fortuna, después de una revisión de las manifestaciones clínicas y de la presencia del aluminio, no se encontró una asociación, lo que demostró que no había bases para un cambio en las prácticas de vacunación. Sin embargo, al igual que en este caso, se presentan múltiples ataques contra el sistema de vacunas. También existen evidencias de posibles secuelas transitorias, como en el caso de una vacuna inactivada contra la influenza administrada por vía nasal. Esta vacuna utilizaba como adyuvante una toxina termolábil mutada de Escherichia coli y se asoció con mayores tasas de parálisis de Bell, lo que provocó la retirada de la vacuna. Estudios posteriores demostraron que el adyuvante puede inducir una parálisis transitoria del nervio facial.^3,10

Vacunas combinadas y multivalentes

Una estrategia que se ha utilizado para aumentar la protección contra diferentes agentes infecciosos y simplificar la administración de la vacuna es agregar múltiples antígenos a una formulación de vacuna existente. El número de antígenos en las vacunas ha aumentado para crear combinaciones. Un ejemplo de esto son las vacunas contra el sarampión, paperas y rubéola, que se presentan en diversas combinaciones desde bivalentes hasta tetravalentes. Otro ejemplo es la vacuna hexavalente contra difteria, tétanos, tos ferina acelular, polio, hepatitis B inactivada y Haemophilus influenzae tipo b (DTaP-IPV-HepB-Hib).¹¹

Las vacunas multivalentes están compuestas por diversas partes del mismo microorganismo. Un ejemplo de esto son las vacunas trivalentes contra la polio, tanto vivas como inactivadas. Entre los nuevos desarrollos está la vacuna neumocócica de polisacáridos, que tiene 33 componentes y es la de mayor valencia. En la actualidad se está desarrollando clínicamente un conjugado neumocócico de 20 valencias. La vacuna PCV20 fue bien tolerada e indujo una respuesta sustancial de IgG a todos los serotipos de la vacuna. No se identificaron problemas de seguridad en este estudio de fase 1.12

Entre las desventajas, los efectos adversos pueden deberse a mayores cantidades de antígeno y adyuvante, como es el caso de las vacunas contra el VPH que son nonavalentes en comparación con su predecesor tetravalente. El Grupo Asesor Global sobre Seguridad de las Vacunas (GACVS, por sus siglas en inglés) revisó el creciente número de vacunas administradas y concluyó que la sobrecarga inmunitaria no es una preocupación real.³

Tecnologías innovadoras de administración de vacunas

La mayoría de las vacunas humanas inyectables se presentan en formulaciones líquidas o liofilizadas en viales, ya sea en monodosis o multidosis. Este tipo de presentación conlleva riesgos potenciales, como la reconstitución de las vacunas con diluyentes incorrectos y la contaminación de los viales.

En cuanto a la aplicación, puede ser por vía intramuscular o subcutánea, lo que puede ocasionar lesiones por pinchazos con agujas y la consiguiente transmisión de enfermedades.

Debido a estos riesgos y a la necesidad de mejorar la aplicación y garantizar la potencia de la vacuna, se está impulsando el desarrollo de tecnologías innovadoras de administración de vacunas.³

Los microarrays (MAP) constan de cientos o miles de proyecciones, que están cubiertas o compuestas por una formulación de vacuna seca, sobre un soporte de “parche”. Estos no tienen aplicador o tienen un aplicador integrado para administrar la vacuna en la dermis o la epidermis en segundos o unos minutos.

Este sistema sin agujas y de un solo uso reduce los riesgos de contaminación, evita el uso de diluyente incorrecto y las lesiones por pinchazos. También presenta una oportunidad para mejorar la termoestabilidad de la vacuna, permitiendo que se almacene fuera de una cadena de frío normal.

Un ejemplo de estos parches es el Vaxxas HD-MAP, que se utiliza para administrar una vacuna monovalente contra la influenza y actualmente está en ensayo de fase I.^13,14

Vacunas de ácido nucleico

En la década de 1990 se elaboraron las primeras construcciones de ácido nucleico, tanto de ADN plásmido como de ARNm, que podrían inyectarse directamente in vivo en ratones, dando como resultado la proteína codificada elaborada in situ. Este hallazgo abrió la posibilidad de administrar y expresar inmunógenos y adyuvantes genéticos. En estudios subsecuentes, se demostró que las vacunas de ADN son capaces de generar anticuerpos neutralizantes y linfocitos T cooperadores, así como linfocitos T citotóxicos restringidos por MHC Clase I, sin el uso de vacunas de virus vivos.

Los linfocitos T que predominaron fueron del fenotipo Th1 cuando se inyectó directamente el ADN, en contraste con un fenotipo Th2 cuando el plásmido se administró mediante un recubrimiento sobre perlas de oro y se usó biobalística en la piel mediante una “pistola genética”. Sin embargo, surgió la preocupación de si el ADN plásmido podría integrarse o no en los cromosomas y si se generasen respuestas inmunitarias perjudiciales, ya sea autoinmunidad o tolerancia. La autoinmunidad había sido una preocupación debido a que los anticuerpos anti-ADN son un sello distintivo de las enfermedades autoinmunes, lo que planteó la cuestión de si una vacuna de ADN podría desencadenar una enfermedad autoinmune.

Afortunadamente, los estudios preclínicos y los ensayos clínicos mostraron que el ADN no se integraba a niveles que pudieran detectarse por encima de cualquier tasa de mutación de fondo, y que no se observaron ni autoinmunidad ni tolerancia. Todo lo contrario: se generaban fuertes respuestas inmunes contra antígenos de patógenos y tumorales, lo que abrió un panorama prometedor en la terapia de enfermedades autoinmunes como la diabetes y la esclerosis múltiple en las primeras fases de los ensayos clínicos en humanos.

Estos estudios allanaron el camino para futuras vacunas de ácidos nucleicos, concretamente vacunas de ARNm. Además, su uso en la población ha contribuido enormemente a la rápida demostración de la eficacia de las vacunas de ARNm contra la Covid-19.

Con el éxito de las vacunas de ARNm y las vacunas de ADN plasmídico contra Sars-CoV-2/Covid-19, se espera que aumente considerablemente la experiencia y la aceptación de las vacunas.^15,16

Consideraciones para el desarrollo de nuevas vacunas 

Las nuevas vacunas, basadas en modificaciones genéticas y plantillas estandarizadas de vectores virales, abren un campo de investigación completamente nuevo. Es importante tener en cuenta la evaluación de la estabilidad de estas nuevas construcciones y su potencial de recombinación e interacción. Para realizar un seguimiento activo del material genético, es importante tener en cuenta la presencia de agentes adventicios, como se ha observado con varias vacunas virales (tabla 1).

Tabla 1. Ventajas e inconvenientes de las principales estrategias o enfoques actuales en el desarrollo de vacunas.⁴

La evaluación de una vacuna constituye un gran desafío, ya que requiere recursos, infraestructura y experiencia en ensayos clínicos, además de tener que lidiar con una reglamentación limitada. Debido a las recientes pandemias, disponemos de varios documentos que brindan información valiosa para el diseño, la planificación, el abordaje y la resolución de muchos de los desafíos que pueden surgir en las fases de autorización. Estos desafíos van desde la infraestructura hasta la dotación de personal, la comunicación con los participantes y la integración de la tecnología.

Además, existen iniciativas para financiar el desarrollo, que proporcionan los recursos y el impulso necesarios para desarrollar vacunas candidatas contra diversos patógenos emergentes. La calidad de los datos se optimiza mediante la creación de recursos en línea sobre seguridad de las vacunas. Estos recursos incluyen orientación técnica, herramientas, intercambio de información y módulos de capacitación, todos ellos elementos de gran ayuda para la investigación de las vacunas que en el futuro podrán beneficiar a la humanidad.

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