Nuevas estrategias de adyuvantes en vacunas

Autores: Bibiana Patricia Ruiz Sánchez,1,2 Israel León Pedroza1 

1 Facultad de medicina UNAM, Facultad de Medicina Universidad Anáhuac

2 Laboratorio de Inmunología Molecular II, ENCB, IPN

Resumen

Gracias a los requisitos establecidos por la Organización Mundial de la Salud desde 1970, las vacunas deben cumplir con criterios de seguridad biológica. Para hacer las vacunas más seguras, es necesario agregar sustancias que promuevan una activación más efectiva del sistema inmunitario, lo que mejora su eficacia. Estos elementos suelen ser desconocidos para la población vacunada, ya que el interés público suele centrarse en evitar la enfermedad. Sin embargo, tienen una gran importancia en la eficacia de las vacunas, ya que son responsables de orquestar respuestas inmunitarias prolongadas y duraderas. Su principal mecanismo de acción se produce mediante la activación de la inmunidad innata, la cual promueve el reclutamiento celular y favorece la inflamación. Esta inflamación se manifiesta con síntomas locales como calor, enrojecimiento, hinchazón, dolor y limitación de la función, que son los síntomas esperados después de la vacunación y son mayormente reportados por quienes reciben vacunas cada año. En este artículo describimos cómo actúan los adyuvantes y su influencia en el mejoramiento de las respuestas asociadas con las formulaciones vacunales. 

Palabras clave: adyuvantes, antígeno, patógeno

Abstract

Due to the requirements established by the World Health Organization since 1970, vaccines must adhere to criteria of biological safety. Enhancing vaccine safety requires the inclusion of substances that promote a more effective activation of the immune system, thereby improving their efficacy. These elements are often unfamiliar to the vaccinated population, as public interest typically focuses on disease prevention. However, they hold significant importance in vaccine efficacy, orchestrating prolonged and enduring immune responses. Their primary mechanism of action occurs through the activation of innate immunity, which promotes cellular recruitment and favors inflammation. This inflammation manifests with local symptoms such as warmth, redness, swelling, pain, and limited function, which are the expected symptoms post-vaccination and are largely reported by annual vaccine recipients. In this article, we describe the mode of action of adjuvants and their influence on enhancing responses associated with vaccine formulations.

Keywords: adjuvants, antigen, pathogen

Introducción

La vacunología está dirigida a crear vacunas seguras y duraderas. El conocimiento de la adecuada inducción de una respuesta frente a cualquier patógeno ha permitido emplear diferentes adyuvantes con el objetivo de dirigir respuestas más dirigidas en contra de un patógeno en particular.1

Las células de nuestro cuerpo tienen receptores con los que detectan patrones moleculares que son comunes y que se repiten en diferentes microorganismos, pues son necesarios para su reproducción e infectividad, como el lipopolisacárido, peptidoglicano, flagelina, RNA y DNA. A estos elementos se les conoce como patrones moleculares asociados al patógeno (PAMP). Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) también pueden detectar moléculas liberadas por una célula dañada, es decir, patrones moleculares asociados a daño (DAMP). Estas moléculas interactúan con los PRR expresados en la superficie de las células con el fin de activar a la célula en una serie de cascadas internas que culminan en la liberación de proteínas comunicantes conocidas como citocinas y otros mediadores de la inflamación. En muchos de los casos, la integración de las diferentes vías intracelulares culmina en respuestas organizadas que tienen como estrategia llamar a células específicas dirigidas en contra del patógeno. La estrategia permite identificar si el patógeno proviene del exterior a través de receptores de tipo Toll como los TLR1, 2, 4, 5,6 o del interior de una célula a través de los receptores TLR endosomales como TLR 3, 7, 8 y 9 o NLR intracitoplásmicos, por mencionar algunos. Independientemente del tipo de respuesta, el resultado será favorecer el reclutamiento de células del sistema inmunitario que reconociendo al patógeno serán activadas para desempeñar su función. Por ejemplo, si el agresor es una bacteria, una célula fagocítica como un neutrófilo, macrófago o célula dendrítica se lo comerá. Si el agresor es un parásito, entonces los granulocitos como un mastocito, eosinófilo o basófilo liberarán las enzimas contenidas en sus gránulos. Por otro lado, si se trata de una infección viral, la célula dañada expresará ligandos que activan a una célula NK “asesina natural” para inducir la muerte y limitar la replicación viral. Las células dendríticas, además de ser atraídas a estos sitios para endocitar y digerir a estos patógenos, tendrán una función crucial que las llevará a migrar a los ganglios linfáticos u otros órganos linfoides secundarios para presentar un fragmento de alguna proteína del patógeno conocido como antígeno. La presentación del antígeno está acompañada por un contexto de citocinas promovido por el ambiente inflamatorio y las células que se encontraban activas y atacando al patógeno. Esto permitirá no solo la activación de los linfocitos T, si no que se promoverá una diferenciación de estos hacia un perfil peculiar que favorezca una mejor respuesta de las células del tejido. Por ejemplo, en contextos donde se encuentra IL-12 o TNFa, se generan linfocitos cooperadores (Th) Th1 que participan en contra de patógenos intracelulares. Si en el ambiente había un exceso de IL-4, se promueven los linfocitos Th2 en contra de helmintos. Pero si en el ambiente hay un exceso de inflamación, las alarminas favorecerán la diferenciación hacia un perfil Th17 dedicado a la respuesta en contra de organismos extracelulares. Los linfocitos Th son los que, en una respuesta de memoria, organizan a las reclutadas por la inflamación, asegurando la participación de aquellas que favorecen la eliminación de un patógeno en específico. Los linfocitos T citotóxicos son otra variante del linfocito encargados de reconocer células infectadas por virus y eliminarlas de manera específica. Los linfocitos B, por el contrario, pueden detectar el antígeno a través de su receptor específico de membrana, que es un anticuerpo membranal y en respuesta se diferencian a células plasmáticas que liberan los anticuerpos desde la primera infección (IgM), y de manera continua en respuestas secundarias hacia el torrente sanguíneo (IgG) o mucosas (IgA). Estos anticuerpos son protectores, pues en cuanto se unen al antígeno que ha reingresado aceleran el proceso inflamatorio anteriormente mencionado y de manera coordinada y específica contra el patógeno. 

Este primer encuentro con los patógenos es el que se trata de imitar con las vacunas, en las cuales podemos colocar al patógeno vivo, atenuado o muerto, o bien componentes de estos: las toxinas modificadas conocidas como toxoides.2 En un inicio, para que las vacunas fueran más seguras, en lugar de poner al patógeno vivo, Pasteur observó que se conseguía el mismo efecto protector colocando patógenos atenuados o muertos. Hoy en día contamos con algunas de estas vacunas, como BCG (bacilo Calmette Guérin), SRP (sarampión, rubeola y parotiditis) y rotavirus. Más tarde se demostró que una parte del patógeno o las toxinas generaban la enfermedad; a estas vacunas se les conoció como vacunas subunitarias. En el caso de las toxinas producidas por bacterias extracelulares se demostró que se podían perder las propiedades virulentas al adicionar paraformaldehído, lo que hoy conocemos como toxoides, como la vacuna DPT (difteria, tos ferina y tétanos). Posteriormente se lograron sintetizar en el laboratorio algunos componentes, hoy llamados proteínas recombinantes, que han demostrado ser muy seguros y en algunas ocasiones imperceptibles para el sistema inmunitario.2 Por ejemplo, no se logra observar una hormiga caminando en un parque, pero un hormiguero es tan visible que seguro no se pisa. Asimismo, una proteína que no tiene vida, no se mueve y no hace daño, es insuficiente para ser reconocida; entonces se han colocado sustancias que ayudan a activar al sistema innato, el de los tejidos, para que detecte que ahí hay algo y que es necesario responder. Estas sustancias son conocidas como adyuvantes y el propósito de este artículo es dar a conocer las más utilizadas.

Adyuvantes

Los adyuvantes son sustancias que mejoran la magnitud de la respuesta inmunitaria, facilitando una respuesta eficiente de las células contra el patógeno de manera controlada. De hecho, algunas de ellas incluso evitan pinchazos. Curiosamente, se han descrito más de 100 tipos de adyuvantes, pero solo 10 se utilizan en las vacunas actuales. 

Tipos de adyuvantes

La primera molécula empleada para favorecer una mayor respuesta fue el uso de sales de aluminio, incluyendo el hidróxido de aluminio, el fosfato de aluminio y el sulfato hidrofosfato de aluminio amorfo (AAHS). Hace 80 años, Glenny et al. observaron que al agregar sales de aluminio al toxoide diftérico se podía obtener una mejor eficacia y una mayor respuesta de anticuerpos.3 Este conocimiento ha llevado a que muchas de las vacunas actuales, como la DPT, ántrax, hepatitis A y B, meningococo y neumococo, incluyan esta modificación.4 Las sales de aluminio tienen una forma de tipo cristal o de microagujas que facilitan la formación de poros y agregados. Por otro lado, la formación de poros favorece la activación del inflamasoma, lo que promueve una inflamación que atrae a las células dendríticas al sitio de inoculación de la vacuna. Las células dendríticas han demostrado mejorar la captura del patógeno y el procesamiento del antígeno. Durante la presentación se ha observado que las sales de aluminio estimulan la producción de linfocitos Th2. Las sales de aluminio favorecen la formación de complejos antígeno-adyuvante, estimulando una mayor producción de anticuerpos en los linfocitos B. Los nuevos adyuvantes se clasifican de acuerdo con su mecanismo de acción en tres grupos: 

  1. Ligandos de receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Estas sustancias activan receptores de tipo PRR con el fin de iniciar una respuesta inflamatoria similar a la que estimularía el patógeno de forma natural y coordinar la producción de citocinas necesarias para combatirlo. En la actualidad se estudian fragmentos de ADN de bacterias y virus que son reconocidos por los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) endosomales. Estos derivados sintéticos son conocidos como CpG 1018 y CpG ODN y actualmente están siendo evaluados en fases clínicas de las vacunas contra hepatitis B y paludismo.4
  2. Sistemas de entrega de tipo emulsión. Una estrategia para estimular la respuesta inmunitaria innata implica el uso de emulsiones que consisten en la unión de aceites en agua. Estas emulsiones han sido formuladas con el propósito de mejorar las respuestas inmunitarias ante proteínas recombinantes. Por ejemplo, el adyuvante MF59, compuesto por escualeno, polisorbato y citrato de trisodio, se utiliza en la vacuna contra la influenza, en la que ha demostrado inducir una adecuada producción de anticuerpos, así como respuestas tanto de tipo Th1 como Th2. De manera similar, el adyuvante AS03, compuesto por escualeno, tocoferol y polisorbato 80, se emplea en la vacuna contra la influenza A y se ha observado que favorece la producción de citocinas y quimiocinas que promueven la migración hacia los ganglios linfáticos drenantes. Es importante destacar que estos sistemas de entrega de tipo emulsión mejoran el reclutamiento celular y la acción de los fagocitos.4
  3. La mezcla de adyuvantes. En la formulación de vacunas se utilizan gotas de aceite o sales de aluminio como vehículos para transportar PAMP o DAMP de interés, garantizando la estimulación de vías de activación, preferentemente intracelulares. Por ejemplo, AS04 está compuesto por lípido monofosforil lípido A (MLP) junto con aluminio, al que se une lipopolisacárido o antígenos virales. Al actuar como ligando de PRR, en este caso, receptores tipo TLR superficiales y endosomales, AS04 favorece la inflamación, pero su mecanismo principal depende del aluminio, que forma un depósito del antígeno para su liberación sostenida.

Este mismo principio se aplica en nuevas plataformas vacunales donde, a través de virosomas (envolturas de virus vacíos) o liposomas (cápsulas de lípidos), como AS01B (MLP y saponina), se transporta un fragmento de información genética de una sola proteína del microorganismo. Esta información sigue la ruta natural dentro de la célula, donde es utilizada para producir la proteína viral. A diferencia de una infección, es importante recordar que esto es solo un fragmento. La proteína viral producida por las células estimula una respuesta inmunitaria específica contra el patógeno que expresa esta proteína. AS01B se emplea en la vacuna recombinante contra el herpes zóster, en la que el MLP contribuye a una respuesta adecuada de linfocitos T y producción de anticuerpos.4,5

Las vacunas del futuro

Aunque existen muchas formulaciones, en la actualidad las restricciones de seguridad biológica han impedido la aprobación de muchas de ellas debido a su inducción potencial de una inflamación excesiva, que podría llegar a ser patológica. Esta situación ha generado una demanda por parte de la comunidad científica hacia la producción de nuevos adyuvantes que permitan una mejor tolerancia, potencia y eficacia. 

Las nuevas vacunas están siendo desarrolladas con envolturas lipídicas que permiten contener materiales como ácidos nucleicos y ácidos grasos. Asimismo, se están mejorando las emulsiones con aceites no minerales, que, aunque son eficaces para activar linfocitos T citotóxicos, se han relacionado con efectos adversos. 

Las saponinas son elementos nuevos que están siendo investigados por su baja toxicidad y su capacidad para promover la presentación antigénica en los ganglios drenantes. En algunas vacunas nuevas se están empleando nucleótidos sintéticos como CpG DNO o RNA de cadena sencilla con el fin de estimular las vías intracelulares para generar respuestas antivirales. Además, se están explorando otras sales como fosfato de calcio e hidroxiapatita como alternativas al aluminio para limitar los efectos adversos de las sales de este último. Por último, se está promoviendo la estimulación de la producción de citocinas e incluso su incorporación en las formulaciones vacunales con el fin de mejorar la comunicación entre las células involucradas en la respuesta a enfermedades como la enfermedad boca-mano, hepatitis B y el virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH).4

Conclusión

Desde que se ha buscado crear vacunas seguras que limiten la aparición de enfermedades infecciosas en personas con un compromiso inmunitario, ha aparecido un conflicto entre la seguridad y la eficacia. Gracias a los avances de la ciencia, hemos podido modificar las respuestas empleando sustancias químicas que favorecen las respuestas de forma coordinada. Estas modificaciones además han permitido dar un salto gigantesco en las condiciones de conservación de las vacunas, teniendo vacunas mucho más estables que permiten mejorando la disponibilidad y distribución en situaciones de emergencia, como lo fue la pandemia. Los adyuvantes no solo favorecen la eficacia de las vacunas si no que mejoran los depósitos de antígeno, haciendo que se requieran menos dosis para conseguir un efecto protector mucho mayor que el que alcanzarían las vacunas subunitarias por sí solas. Incluso, en la actualidad se está trabajando para poder tener más adyuvantes que den una mejor potencia, cuyo efecto sea aún más prolongado, pero sobre todo que tengan una menor toxicidad que, como se ha mencionado, se ha relacionado con síntomas o enfermedades que son promovidas por un exceso de la respuesta inflamatoria. Otro objetivo en la creación de nuevas vacunas es mejorar la comunicación celular y conducirla de manera específica en contra del patógeno para el que fue formulada la vacuna. Finalmente, una de las metas es mejorar la estabilidad de estos compuestos de tal forma que se puedan administrar las vacunas por otras vías que promuevan la aceptación de las vacunas, como tabletas o parches. 

Referencias

  1. Verma SK, Mahajan P, Singh NK, Gupta A, Aggarwal R, Rappuoli R, et al. New-age vaccine adjuvants, their development, and future perspective. Front Immunol. 2023;14:1043109.
  2. Flanagan KL, Best E, Crawford NW, Giles M, Koirala A, Macartney K, et al. Progress and Pitfalls in the Quest for Effective SARS-CoV-2 (COVID-19) Vaccines. Front Immunol. 2020;11:579250.
  3. Glenny AT. Insoluble Precipitates in Diphtheria and Tetanus Immunization. Br Med J. 1930;2(3632):244-5.
  4. Shi S, Zhu H, Xia X, Liang Z, Ma X, Sun B. Vaccine adjuvants: Understanding the structure and mechanism of adjuvanticity. Vaccine. 2019;37(24):3167-78.

Turley JL, Lavelle EC. Resolving adjuvant mode of action to enhance vaccine efficacy. Curr Opin Immunol. 2022;77:102229.

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